44 месяца выживаемости без прогрессирования с палбоциклибом при гормоноположительном и HER2-положительном раке молочной железы

Лечение метастатического рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами (HR+) и HER2 претерпело значительные изменения благодаря появлению таргетной терапии. Среди этих подходов многообещающие результаты показывает ингибитор CDK4/6 палбоциклиб (Ibrance) в сочетании с анти-HER2 и эндокринной терапией. Результаты исследования 3-й фазы AFT-38 PATINA, представленные на симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2024 году, продемонстрировали значительное улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS), укрепив перспективы этой комбинации как нового стандарта лечения.

Воздействие на опухоль со смешанными характеристиками

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) — белок на поверхности клетки, регулирующий ее рост и размножение. При избыточной экспрессии он может обусловливать более агрессивный рост опухолей, в том числе рака молочной железы. Однако эффективные таргетные препараты, направленные на HER2, такие как трастузумаб и пертузумаб, коренным образом изменили лечение этой биологической подгруппы, значительно улучшив как выживаемость, так и качество жизни.

Приблизительно 10-15% случаев рака молочной железы являются одновременно гормонорецептор-положительными (по эстрогеновым [ER] и/или прогестероновым [PR] рецепторам) и HER2-положительными. Опухоли в этой дважды положительной группе биологически неоднородны: HER2-положительный статус связан с агрессивным течением, а положительный статус гормональных рецепторов обычно характеризуется более благоприятным прогнозом. Стратегии лечения должны предусматривать воздействие на обе биологические мишени.

Палбоциклиб в сочетании с эндокринной терапией уже считается стандартом лечения гормонорецептор-положительного и HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы. Однако при HER2-положительных опухолях палбоциклиб впервые изучается в столь масштабном клиническом исследовании. Исследование PATINA проводилось для оценки того, может ли добавление палбоциклиба к HER2-направленной и эндокринной терапии преодолеть устойчивость к лечению и продлить выживаемость без прогрессирования. Результаты исследования показали, что эта комбинация может играть важную роль в лечении HER2-положительного и гормонорецептор-положительного рака молочной железы.

Впечатляющие результаты: улучшение контроля заболевания с палбоциклибом

Исследование PATINA продемонстрировало статистически и клинически значимое увеличение медианы PFS при добавлении палбоциклиба к стандартной схеме лечения.

При сочетании палбоциклиба с трастузумабом либо трастузумабом и пертузумабом, а также эндокринной терапией медиана PFS составила 44,3 месяца (95% ДИ, 32,4-60,9), что значительно превышало показатель контрольной группы — 29,1 месяца (95% ДИ, 23,3-38,6) (HR, 0,74; 95% ДИ, 0,58-0,94; нестратифицированное 1-стороннее значение P = 0,0074).

Это улучшение на 15,2 месяца подчеркивает клиническую значимость добавления палбоциклиба к схеме лечения.

Механизм действия: воздействие на устойчивость

Эффективность палбоциклиба обусловлена его способностью подавлять ось циклин D1-CDK4, критически важную для роста HER2-положительных опухолей. Этот сигнальный путь также участвует в формировании устойчивости к HER2-направленной терапии. Сочетание ингибирования CDK4/6 с анти-HER2 терапией в исследовании PATINA подтвердило синергию и выраженную противоопухолевую активность, наблюдавшиеся в доклинических моделях.

Дизайн исследования и участники

В открытое исследование 3-й фазы AFT-38 PATINA при HR+, HER2+ метастатическом раке молочной железы были включены 518 пациентов.

Участники были рандомизированы:

1. в группу палбоциклиба в сочетании с анти-HER2 и эндокринной терапией либо
2. в группу только анти-HER2 и эндокринной терапии в соотношении 1:1.

Основные критерии включения предусматривали завершение индукционной химиотерапии и отсутствие признаков прогрессирования рака перед включением в это клиническое исследование.

Основные конечные точки

• Первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования (PFS) по оценке исследователя.

• Вторичные конечные точки: общая выживаемость, частота объективного ответа, частота клинической пользы и безопасность.

Результаты эффективности: подгруппы и общий анализ

Анализ подгрупп дополнительно подтвердил пользу палбоциклиба:

• Пациенты, ранее получавшие анти-HER2 терапию: у этих пациентов лечение снизило риск прогрессирования заболевания на 24%.
• Пациенты, ранее не получавшие анти-HER2 терапию: в этой группе польза лечения была еще больше: риск прогрессирования заболевания снизился на 32%.
• Пациенты с полным или частичным ответом на лечение: в этой группе риск прогрессирования заболевания также снизился на 24%.
• Пациенты со стабильным заболеванием: у пациентов со стабильным заболеванием риск прогрессирования снизился на 28%.

Подтвержденная общая частота ответа составила 29,9% при палбоциклибе и 22,2% в контрольной группе (P = 0,046).

Частота клинической пользы составила 89,3% в экспериментальной группе и 81,3% в контрольной группе (P = 0,01).

Промежуточный анализ общей выживаемости

Промежуточный анализ общей выживаемости показал следующее:

• Медиана общей выживаемости: в группе палбоциклиба не поддается оценке (NE) (95% ДИ, 71,6-NE), в контрольной группе — 77 месяцев (95% ДИ, 72-NE) (HR, 0,86; 95% ДИ, 0,60-1,24).

• Показатели трехлетней общей выживаемости: 87% в экспериментальной группе и 84,7% в контрольной.

• Показатели пятилетней общей выживаемости: 74,3% и 69,8% соответственно.

Побочные эффекты

Профиль побочных эффектов палбоциклиба соответствовал результатам предыдущих исследований. Нейтропения оказалась наиболее частым побочным эффектом:

• Нейтропения 2-й степени (легкая): 19,9% в группе палбоциклиба, 4,0% в контрольной группе.

• Нейтропения 3-й степени (умеренная): 63,2% и 4,4%.

• Нейтропения 4-й степени (тяжелая): 4,6% и 0%.

Другие заметные побочные эффекты включали снижение количества лейкоцитов, диарею, стоматит и утомляемость. Среди пациентов, получавших палбоциклиб, 7,5% прекратили лечение из-за побочных эффектов. При этом побочных эффектов 5-й степени (со смертельным исходом) зарегистрировано не было.

Комментарий

Результаты исследования PATINA поддерживают добавление палбоциклиба к анти-HER2 терапии первой линии при распространенном гормоноположительном и HER2-положительном раке молочной железы. Это лечение препятствует развитию устойчивости опухоли к терапии и предлагает эффективный подход к предотвращению прогрессирования заболевания. Исследование показало, что у пациентов, получавших комбинированную терапию с палбоциклибом, прогрессирование рака удавалось сдерживать приблизительно на 15 месяцев дольше.

Кроме того, этот вариант лечения обычно хорошо переносится, а его побочные эффекты поддаются контролю. Это обеспечивает долгосрочную пользу с сохранением качества жизни пациентов. Комбинация палбоциклиба и анти-HER2 терапии в будущем может стать новым стандартом лечения рака молочной железы и представляет собой многообещающий подход к ведению этого заболевания.

Таким образом, это лечение не только замедляет прогрессирование рака, но и может стать основой для разработки новых терапевтических стратегий. Для пациентов и врачей эти результаты указывают на обнадеживающие перспективы.