Beeindruckende Ergebnisse mit oralem Zongertinib bei HER2-mutiertem Lungenkrebs

Bei etwa 2-4% der Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) liegt eine Mutation des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) vor. Bisher waren HER2-gerichtete Optionen äußerst begrenzt; die einzige FDA-zugelassene Möglichkeit waren Antikörper-Wirkstoff-Konjugate wie Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu). Sie wirken jedoch nicht bei allen Patienten und bergen das Risiko schwerer Nebenwirkungen, insbesondere interstitieller Lungenerkrankungen.

Deshalb besteht für Patienten und Onkologen großer Bedarf an einer wirksamen, verträglichen und einfach oral anwendbaren HER2-gerichteten Therapie. Die auf der Jahrestagung 2025 der American Association for Cancer Research (AACR) vorgestellte und am 28. April 2025 zeitgleich im New England Journal of Medicine veröffentlichte Beamion LUNG-1-Studie präsentierte einen aussichtsreichen Kandidaten, der diesen Bedarf decken könnte: Zongertinib.

Was ist Zongertinib? Ein oraler TKI speziell gegen HER2-Mutationen

Zongertinib ist ein neuartiger oral anwendbarer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der HER2-Mutationen hochselektiv angreift. Anders als bisherige HER2-Inhibitoren wirkt er nicht auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), wodurch häufige Nebenwirkungen wie Hautausschlag und Durchfall seltener auftreten.

Studiendesign: Beamion LUNG-1, klinische Phase Ia/Ib

• Teilgenommen haben vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC.

• Drei unterschiedliche Kohorten wurden untersucht:

  • Kohorte 1: 75 Patienten mit HER2-Mutation in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD)

  • Kohorte 3: 20 Patienten mit HER2-Mutation außerhalb der TKD

  • Kohorte 5: 31 Patienten mit TKD-Mutation, die zuvor ein HER2-gerichtetes ADC wie T-DXd erhalten hatten

• Die Patienten nahmen einmal täglich 120 mg Zongertinib ein. Anfangs hatten einige 240 mg erhalten, anschließend wurde die Dosis vereinheitlicht.

Wichtigste Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit

1. Objektive Ansprechrate (ORR)

• Kohorte 1: 71% Ansprechen (95% KI: 60-80%). Dies liegt statistisch signifikant über der historischen Vergleichsschwelle von 30% (p<0,001).

• Kohorte 3: 30% Ansprechen (95% KI: 15-52%)

• Kohorte 5: 48% Ansprechen (95% KI: 32-65%)

2. Krankheitskontrollrate (DCR)

• Kohorte 1: 96%

• Kohorte 3: 65%

• Kohorte 5: 97%

3. Ansprechdauer (DOR) und progressionsfreies Überleben (PFS)

• Kohorte 1:

  • Mediane Ansprechdauer: 14,1 Monate (95% KI: 6,9 – nicht auswertbar)

  • Medianes progressionsfreies Überleben (PFS): 12,4 Monate (95% KI: 8,2 – nicht auswertbar)

• Kohorte 5:

  • Mediane Ansprechdauer: 5,3 Monate

  • Medianes progressionsfreies Überleben: 6,8 Monate

In Kohorte 3 waren die Daten noch nicht ausgereift.

Sicherheitsprofil: Nebenwirkungen von Zongertinib

Zongertinib wurde insgesamt gut vertragen:

• Raten von Nebenwirkungen ab Grad 3:

  • Kohorte 1: 17%

  • Kohorte 3: 25%

  • Kohorte 5: 3%

• Interstitielle Lungenerkrankungen  wurden nicht gemeldet.

• Schwere Hautausschläge, Durchfall oder Pneumonitis traten sehr selten auf.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Zongertinib gegenüber anderen HER2-Inhibitoren sowohl wirksamer als auch weniger toxisch sein könnte.

Kommentar

• Erster oraler HER2-selektiver TKI: Zongertinib könnte der erste orale Tyrosinkinase-Inhibitor für HER2-mutiertes NSCLC werden.

• Auch nach fehlendem ADC-Ansprechen wirksam: Selbst bei Patienten, die auf frühere ADC-Behandlungen wie T-DXd nicht angesprochen hatten, zeigte sich eine starke Wirksamkeit.

• Die FDA prüft den Wirkstoff im Fast-Track- und Breakthrough-Therapy-Verfahren.

• Komfort für Patienten: Dank der oralen Form könnten Patienten ohne intravenöse Infusionen im Krankenhaus behandelt werden.

Falls Zongertinib zugelassen wird, könnte es somit die Behandlung von HER2-mutiertem NSCLC grundlegend verändern. Mit hoher Wirksamkeit und beherrschbarem Sicherheitsprofil könnte es eine wichtige Lücke für Patienten schließen, denen bisher eine wirksame zielgerichtete orale Therapie fehlte.