Впечатляющие результаты пероральной терапии зонгертинибом при раке легкого с мутацией HER2

Примерно у 2-4% пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) выявляется мутация рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). До настоящего времени возможности терапии, направленной на HER2, были крайне ограничены, а единственным одобренным FDA вариантом являлись конъюгаты антитела с лекарственным препаратом, такие как трастузумаб дерукстекан (T-DXd; Enhertu) . Однако они эффективны не у всех пациентов и сопряжены с риском серьезных побочных эффектов, особенно таких осложнений, как интерстициальная болезнь легких.

В связи с этим разработка эффективной и переносимой терапии, направленной на HER2 и удобной для приема внутрь , стала важной потребностью как для пациентов, так и для онкологов. Результаты исследования, представленные на ежегодном конгрессе Американской ассоциации исследований рака (AACR) 2025, были одновременно опубликованы 28 апреля 2025 года в журнале New England Journal of Medicine. Исследование Beamion LUNG-1 представило сильного кандидата, способного удовлетворить эту потребность: зонгертиниб.

Что такое зонгертиниб? Пероральный ИТК, селективный в отношении мутаций HER2

Зонгертиниб — пероральный ингибитор тирозинкиназы (ИТК) нового поколения, высокоселективно направленный на мутации HER2. В отличие от существующих ингибиторов HER2, он не действует на рецептор эпидермального фактора роста EGFR, что уменьшает частоту распространенных побочных эффектов, таких как кожная сыпь и диарея.

Дизайн исследования: клиническое исследование фазы Ia/Ib Beamion LUNG-1

• В исследовании участвовали ранее леченные пациенты с распространенным НМРЛ.

• Изучались три разные когорты:

  • Когорта 1: 75 пациентов с мутацией HER2 в тирозинкиназном домене (TKD)

  • Когорта 3: 20 пациентов с мутацией HER2 вне TKD

  • Когорта 5: 31 пациент с мутацией TKD, ранее получавший ADC, направленный на HER2, например T-DXd

• Пациенты принимали зонгертиниб по 120 mg один раз в сутки. Изначально некоторые получали 240 mg, после чего дозу стандартизировали.

Основные результаты: данные о клинической эффективности

1. Частота объективного ответа (ORR)

• Когорта 1: частота ответа 71% (95% CI: 60-80%). Она статистически значимо выше исторического референтного порога 30% (p<0,001).

• Когорта 3: частота ответа 30% (95% CI: 15-52%)

• Когорта 5: частота ответа 48% (95% CI: 32-65%)

2. Частота контроля заболевания (DCR)

• Когорта 1: 96%

• Когорта 3: 65%

• Когорта 5: 97%

3. Длительность ответа (DOR) и выживаемость без прогрессирования (PFS)

• Когорта 1:

  • Медиана длительности ответа: 14,1 месяца (95% CI: 6,9 — не поддается оценке)

  • Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 12,4 месяца (95% CI: 8,2 — не поддается оценке)

• Когорта 5:

  • Медиана длительности ответа: 5,3 месяца

  • Медиана выживаемости без прогрессирования: 6,8 месяца

В когорте 3 данные еще не достигли зрелости.

Профиль безопасности: побочные эффекты зонгертиниба

Лечение зонгертинибом в целом хорошо переносилось:

• Частота побочных эффектов 3-й степени и выше:

  • Когорта 1: 17%

  • Когорта 3: 25%

  • Когорта 5: 3%

• Случаев интерстициальной болезни легких не зарегистрировано.

• Тяжелая сыпь, диарея, пневмонит и подобные токсические явления встречались очень редко.

Эти результаты показывают, что зонгертиниб может быть одновременно эффективнее и менее токсичен, чем другие ингибиторы HER2.

Комментарий

• Первый пероральный HER2-селективный ИТК: Зонгертиниб может стать первым пероральным ингибитором тирозинкиназы, разработанным для НМРЛ с мутацией HER2.

• Эффективен даже при отсутствии ответа на ADC: Выраженная эффективность продемонстрирована и у пациентов, не ответивших на предшествующую терапию ADC, например T-DXd.

• Препарат рассматривается FDA в рамках статусов ускоренной разработки (Fast Track) и прорывной терапии (Breakthrough Therapy) .

• Удобство для пациента: Благодаря пероральной форме пациенты смогут лечиться без необходимости внутривенных инфузий в больнице.

Таким образом, в случае одобрения зонгертиниб станет вариантом лечения, способным коренным образом изменить практику при НМРЛ с мутацией HER2 . Высокая эффективность и управляемый профиль безопасности могут позволить зонгертинибу заполнить важный пробел у этой группы пациентов, для которой до сих пор не было эффективной пероральной таргетной терапии.