نتایج چشمگیر درمان خوراکی زونگرتینیب در سرطان ریه دارای جهش HER2

در حدود 2-4% بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK) پیشرفته، جهش گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) وجود دارد. تاکنون گزینه‌های درمانی هدفمند HER2 بسیار محدود بوده‌اند و تنها گزینه دارای تأیید FDA، کونژوگه‌های آنتی‌بادی‌ـ‌دارو مانند تراستوزومب دروکستکان (T-DXd؛ Enhertu) بوده‌اند. اما این درمان‌ها هم در همه بیماران مؤثر نیستند و هم خطر عوارض جدی، به‌ویژه عوارضی مانند بیماری بینابینی ریه، دارند.

در این زمینه، توسعه درمانی هدفمند برای HER2 که مؤثر، قابل‌تحمل و دارای سهولت مصرف خوراکی باشد به نیاز بزرگی برای بیماران و انکولوژیست‌ها تبدیل شده است. مطالعه‌ای که در نشست سالانه انجمن پژوهش سرطان آمریکا (AACR) در 2025 ارائه و هم‌زمان در 28 آوریل 2025 در مجله New England Journal of Medicine منتشر شد، یعنی Beamion LUNG-1 ، نامزد قدرتمندی را برای پاسخ به این نیاز معرفی کرد: زونگرتینیب.

زونگرتینیب چیست؟ TKI خوراکی اختصاصی جهش‌های HER2

زونگرتینیب یک مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) خوراکی نسل جدید است که جهش‌های HER2 را با انتخاب‌پذیری بالا هدف می‌گیرد. برخلاف مهارکننده‌های موجود HER2، بر گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) اثری ندارد؛ در نتیجه عوارض شایعی مانند بثورات پوستی و اسهال کمتر دیده می‌شوند.

طراحی مطالعه: کارآزمایی بالینی فاز Ia/Ib با نام Beamion LUNG-1

• بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته که قبلاً درمان شده بودند، وارد مطالعه شدند.

• سه کوهورت متفاوت بررسی شدند:

  • کوهورت 1: 75 بیمار دارای جهش HER2 در ناحیه TKD (دومین تیروزین کیناز)

  • کوهورت 3: 20 بیمار دارای جهش HER2 خارج از TKD

  • کوهورت 5: 31 بیمار دارای جهش TKD که قبلاً درمان ADC هدفمند HER2 (مانند T-DXd) دریافت کرده بودند

• بیماران روزی یک بار 120 mg زونگرتینیب مصرف کردند (در ابتدا برخی بیماران 240 mg دریافت کرده بودند و سپس دوز استاندارد شد).

نتایج برجسته: داده‌های اثربخشی بالینی

1. میزان پاسخ عینی (ORR)

• کوهورت 1: میزان پاسخ 71% (95% CI: 60-80%). این میزان در مقایسه با آستانه مرجع تاریخی 30% به‌طور معناداری بالاتر است (p<0.001).

• کوهورت 3: میزان پاسخ 30% (95% CI: 15-52%)

• کوهورت 5: میزان پاسخ 48% (95% CI: 32-65%)

2. میزان کنترل بیماری (DCR)

• کوهورت 1: 96%

• کوهورت 3: 65%

• کوهورت 5: 97%

3. مدت پاسخ (DOR) و بقای بدون پیشرفت (PFS)

• کوهورت 1:

  • میانه مدت پاسخ: 14.1 ماه (95% CI: 6.9 – قابل‌ارزیابی نبود)

  • میانه بقای بدون پیشرفت (PFS): 12.4 ماه (95% CI: 8.2 – قابل‌ارزیابی نبود)

• کوهورت 5:

  • میانه مدت پاسخ: 5.3 ماه

  • میانه بقای بدون پیشرفت: 6.8 ماه

در کوهورت 3، داده‌ها هنوز به بلوغ نرسیده بودند.

نمایه ایمنی: عوارض زونگرتینیب

درمان با زونگرتینیب به‌طور کلی به‌خوبی تحمل شد:

• میزان عوارض درجه 3 یا بالاتر:

  • کوهورت 1: 17%

  • کوهورت 3: 25%

  • کوهورت 5: 3%

• هیچ مورد بیماری بینابینی ریه  گزارش نشد.

• سمیت‌هایی مانند بثورات شدید، اسهال یا پنومونیت با فراوانی بسیار پایین دیده شدند.

این نتایج نشان می‌دهند زونگرتینیب در مقایسه با سایر مهارکننده‌های HER2 ممکن است هم مؤثرتر و هم کم‌سمیت‌تر باشد.

دیدگاه

• نخستین TKI خوراکی انتخابی HER2: زونگرتینیب این ظرفیت را دارد که نخستین مهارکننده خوراکی تیروزین کیناز توسعه‌یافته برای سرطان ریه سلول غیرکوچک دارای جهش HER2 باشد.

• حتی در بیماران بی‌پاسخ به ADC مؤثر است: در بیمارانی که قبلاً به درمان‌های ADC مانند T-DXd پاسخ نداده‌اند نیز اثربخشی قوی نشان داده است.

• با وضعیت‌های مسیر سریع (Fast Track) و درمان تحول‌آفرین (Breakthrough Therapy) FDA در حال بررسی است.

• آسایش بیمار: به کمک فرمولاسیون خوراکی، بیماران می‌توانند بدون نیاز به انفوزیون وریدی در محیط بیمارستان درمان شوند.

در نتیجه، اگر زونگرتینیب تأیید شود، برای سرطان ریه سلول غیرکوچک دارای جهش HER2، گزینه‌ای با توان دگرگون‌کردن اساسی رویکردهای درمان ارائه خواهد کرد. در این گروه بیماران که تاکنون گزینه خوراکی هدفمند مؤثری نداشتند، زونگرتینیب با اثربخشی بالا و نمایه ایمنی قابل‌مدیریت می‌تواند خلأ مهمی را پر کند.