Behandlungsprotokoll mit nab-Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Dieses Protokoll wurde insbesondere beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreasadenokarzinom untersucht und zeigte in bestimmten Patientengruppen vielversprechende Ergebnisse. „TGen Triple“ oder „Triple-Drug-Regimen“ bezeichnet eine Dreifachchemotherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreasadenokarzinom. Da das Schema ursprünglich am Translational Genomics Research Institute (TGen) entwickelt wurde, trägt es den Namen „TGen Triple“.

Das Dreifachschema umfasst folgende Arzneimittel:

• nab-Paclitaxel: Stört die Mikrotubulidynamik und stoppt die Zellteilung. Ziel sind die Hemmung des Tumorwachstums und die Erleichterung der Gemcitabinaufnahme in die Zelle.
• Cisplatin: Bindet an DNA, bildet Quervernetzungen, hemmt die DNA-Replikation und löst Zelltod aus. Durch DNA-Schädigung soll die zelluläre Apoptose eingeleitet werden.
• Gemcitabin: Ein Antimetabolit, der durch Anhalten des Zellzyklus die DNA-Synthese hemmt und die Vermehrung der Tumorzellen verhindern soll.

Was ist das Ziel der Behandlung?

• Hemmung der Tumorzellvermehrung: Gemcitabin hemmt die DNA-Synthese und stoppt den Zellzyklus.
• nab-Paclitaxel stört die Mikrotubulidynamik und stoppt die Zellteilung.
• Cisplatin bildet Quervernetzungen in DNA-Strängen und löst Apoptose, also programmierten Zelltod, aus.
• Angriff auf resistente Zellen über mehrere Mechanismen: Unterschiedliche Wirkprinzipien sollen mehr Tumorzellen zerstören.
• Verlangsamung der Metastasierung und Verlängerung der Lebenszeit: Insbesondere bei systemischer Ausbreitung sollen das Überleben verlängert und die Lebensqualität verbessert werden.
• Die Kombination von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Mechanismen soll Tumorzellen in verschiedenen Lebensphasen angreifen, Arzneimittelresistenz überwinden und bei DNA-Reparaturdefekten, beispielsweise BRCA1/2-Mutationen, bessere Ergebnisse ermöglichen.
• TGen Triple befindet sich derzeit in klinischer Erprobung und ist keine in Standardleitlinien aufgenommene Erstlinientherapie.

Dosierung und Behandlungsschema

Für TGen Triple mit nab-Paclitaxel + Cisplatin + Gemcitabin gibt es noch kein abschließend festgelegtes Standardprotokoll. Das auf klinischen Studien und Fallserien beruhende Anwendungsschema lautet:

• 1. Tag: Gemcitabin 1000 mg/m² als IV-Infusion über 30 Minuten; nab-Paclitaxel 125 mg/m² als IV-Infusion über 30–60 Minuten; Cisplatin 25 mg/m² als IV-Infusion über 30–60 Minuten
• 8. Tag: Erneute Anwendung derselben Arzneimittel in denselben Dosen.
• 15. Tag: Meist als Pausentag vorgesehen, um das Risiko einer Knochenmarkunterdrückung zu begrenzen. Bei günstigem Nebenwirkungsprofil kann bei manchen Patienten auch an diesem Tag eine Gabe geplant werden; die Verträglichkeit muss dann besonders engmaschig überwacht werden.
• Der Zyklus wird alle 21 Tage wiederholt. Insgesamt sind 4 bis 6 Zyklen möglich; je nach Ansprechen, Toxizität und Allgemeinzustand kann die Zahl erhöht oder verringert werden.
• Antiemetische Behandlung gegen Übelkeit und Erbrechen: Üblicherweise wird eine Dreifachkombination aus einem 5-HT3-Antagonisten, Dexamethason und einem NK1-Antagonisten gegeben.
• Koloniestimulierende Faktoren (G-CSF): Bei Bedarf kann bei Leukopenierisiko eine unterstützende Behandlung erfolgen.
• Neuropathie und Nierenfunktion müssen regelmäßig kontrolliert werden, insbesondere wegen Cisplatin und nab-Paclitaxel.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Knochenmarkunterdrückung (Myelosuppression): Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie sind die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen und können Infektionsrisiko, Blutungsrisiko und allgemeine Schwäche verursachen. Vor jedem Zyklus ist ein vollständiges Blutbild erforderlich. Bei Neutropenie kann G-CSF wie Filgrastim unterstützend eingesetzt werden.
• Nierenfunktion und cisplatinbedingte Nephrotoxizität: Cisplatin kann die Nieren kumulativ schädigen. Kreatinin und eGFR müssen kontrolliert werden. Erforderlich sind reichliche Flüssigkeitszufuhr, Mannitol und Elektrolytersatz, insbesondere Mg²⁺ und K⁺.
• Periphere Neuropathie: Insbesondere nab-Paclitaxel kann bei längerer Anwendung Nervenendigungen schädigen. Taubheit, Kribbeln und Brennen können vor allem an Händen und Füßen auftreten. Bei zunehmendem Schweregrad kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• Ernährungszustand und Appetitverlust: Das Schema kann Appetitlosigkeit, Geschmacksverlust, Übelkeit und Gewichtsabnahme verursachen. Bei Bedarf sollten ergänzende Ernährungsprodukte und eine Ernährungsberatung genutzt werden.
• Kardiale Überwachung, insbesondere bei älteren Patienten und Risikopatienten: Cisplatin kann selten durch Elektrolytstörungen Herzrhythmusstörungen verursachen. Kalium- und Magnesiummangel müssen korrigiert werden.
• Schwere Übelkeit und Erbrechen: Insbesondere Cisplatin hat ein hohes emetogenes Potenzial. Eine antiemetische Dreifachkombination aus 5HT3-Antagonist, NK1-Antagonist und Dexamethason wird empfohlen.
• Lebertoxizität: Gemcitabin kann erhöhte Leberenzyme verursachen. AST, ALT und Bilirubin müssen kontrolliert werden.
• Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand: Bei ECOG > 2 birgt diese Kombination ein hohes Toxizitätsrisiko. Nach Beurteilung von Alter, Begleiterkrankungen und Allgemeinzustand sollten Dosisanpassungen oder ein alternatives Schema erwogen werden.
• Patienten mit BRCA1/2-Mutationen oder DNA-Reparaturdefekten: Cisplatinhaltige Schemata können in dieser Gruppe wirksamer sein. Durch genetische Tests sollte die Patientengruppe bestimmt und ein individueller Behandlungsplan erstellt werden.

Nebenwirkungen

• Neutropenie (verminderte weiße Blutkörperchen): 40–60%
• Leukopenie (allgemein verminderte weiße Blutkörperchen): 30–50%
• Anämie (Blutarmut): 30–45%
• Thrombozytopenie (verminderte Blutplättchen): 15–25%
• Müdigkeit: 40–50%
• Periphere Neuropathie mit Taubheit und Kribbeln: 30–40%
• Haarausfall (Alopezie): 30–50%
• Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust: 20–30%
• Übelkeit und Erbrechen: 30–40%
• Durchfall und Verstopfung: 20–25%
• Orale Mukositis (wunde Stellen im Mund): 10–15%
• Leichtes Fieber und Infektionsrisiko: 10–20%
• Nierenfunktionsstörung durch Cisplatin: 5–10%
• Erhöhte Leberenzyme: 5–10%
• Elektrolytstörungen, insbesondere Mg und K: 10–15%
• Geschmacksstörung: 5–10%
• Bindehautentzündung (Augenreizung): <5%

Nachsorge und Überwachung

• Vor jedem Zyklus und wöchentlich ist ein vollständiges Blutbild erforderlich. Auf Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie muss überwacht werden.
• Vor jedem Zyklus müssen Nieren- und Leberfunktionswerte sowie Elektrolyte kontrolliert werden.
• Bei jeder ambulanten Kontrolle ist eine neurologische Beurteilung erforderlich, einschließlich Fragen nach Taubheit und Kribbeln der Finger sowie Gleichgewichtsstörungen.
• Alle 2–3 Zyklen, entsprechend alle 6–9 Wochen, werden Tumorgröße und Ausbreitung mittels CT oder MRT kontrolliert und nach RECIST-Kriterien beurteilt.
• Der ECOG-Performance-Status muss bei jedem Besuch beurteilt werden. Appetit, Gewichtsverlust, Schmerzen und Lebensqualität sollten erfragt werden. Bei Toxizität vom Grad 3–4 kann die Dosis des betreffenden Wirkstoffs um 25–50% reduziert und bei Bedarf das Zyklusintervall verlängert werden. Bei irreversibler Toxizität kann der Wirkstoff aus dem Protokoll entfernt werden.