Mədəaltı vəzi xərçəngində nab-paklitaksel, sisplatin və gemsitabin müalicə protokolu

Bu protokol xüsusən lokal irəliləmiş və ya metastatik mədəaltı vəzi adenokarsinomasının müalicəsində araşdırılıb və bəzi xəstə qruplarında ümidverici nəticələr göstərib. “TGen Triple” və ya “üç dərmanlı rejim” irəliləmiş və ya metastatik mədəaltı vəzi adenokarsinomasında istifadə olunan üçlü kimyaterapiya kombinasiyasıdır. İlk dəfə Translational Genomics Research Institute (TGen) tərəfindən hazırlandığı üçün “TGen Triple” adlandırılıb.

Bu üçlü müalicə rejimi aşağıdakı dərmanlardan ibarətdir:

• Nab-paklitaksel: Mikroborucuqların dinamikasını pozan və hüceyrə bölünməsini dayandıran preparatdır. Məqsədi şişin böyüməsini zəiflətmək və gemsitabinin hüceyrəyə girişini asanlaşdırmaqdır.
• Sisplatin: DNA-ya bağlanaraq çarpaz bağlar yaradır, DNA replikasiyasını əngəlləyir və hüceyrə ölümünü tətikləyir. Məqsədi DNA zədələnməsi ilə hüceyrə apoptozunu induksiya etməkdir.
• Gemsitabin: Hüceyrə siklini dayandıraraq DNA sintezini əngəlləyən antimetabolitdir. Məqsədi şiş hüceyrələrinin çoxalmasının qarşısını almaqdır.

Müalicənin məqsədi nədir?

• Şiş hüceyrələrinin çoxalmasını zəiflətmək: gemsitabin DNA sintezini əngəlləyərək hüceyrə siklini dayandırır.
• Nab-paklitaksel mikroborucuqların dinamikasını pozur və hüceyrə bölünməsini dayandırır.
• Sisplatin DNA zəncirlərində çarpaz bağlar yaradaraq apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü) başladır.
• Çoxsaylı mexanizmlərlə rezistent hüceyrələri hədəfləmək: fərqli təsir mexanizmləri sayəsində daha çox şiş hüceyrəsini məhv etmək hədəflənir.
• Metastatik yayılmanı ləngitmək və ömrü uzatmaq: xüsusən sistemik yayılma olan hallarda ömür müddətini uzatmaq və həyat keyfiyyətini artırmaq məqsədi daşıyır.
• Bu üçlü kombinasiyanın seçilməsinin səbəbi fərqli təsir mexanizmləri olan dərmanları birlikdə istifadə edərək şiş hüceyrələrini həyat siklinin müxtəlif mərhələlərində hədəfləmək, dərmana rezistentliyi aşmaq və DNA təmir qüsurları olan xəstələrdə (məsələn, BRCA1/2 mutasiyası) daha yaxşı nəticələr əldə etməkdir.
• TGen Triple rejimi hazırda klinik tədqiqat mərhələsindədir, standart təlimatlara daxil olmuş birinci xətt müalicə deyil.

Tətbiq dozası və cədvəli

TGen Triple rejiminin (nab-paklitaksel + sisplatin + gemsitabin) doza və müalicə cədvəli dəqiq müəyyən edilmiş standart protokol olmasa da, klinik tədqiqatlara və klinik hal seriyalarına əsaslanan tətbiq sxemi belədir:

• 1-ci gün: Gemsitabin 1000 mg/m² (IV, 30 dəqiqəlik infuziya), nab-paklitaksel 125 mg/m² (IV, 30–60 dəqiqəlik infuziya), sisplatin 25 mg/m² (IV, 30–60 dəqiqəlik infuziya)
• 8-ci gün: Eyni dərmanlar eyni dozalarda təkrar tətbiq edilir.
• 15-ci gün: Adətən istirahət günü kimi saxlanılır (sümük iliyinin supressiyası riskinə görə). Lakin bəzi xəstələrdə yan təsir profili uyğun olarsa bu gün də dərman tətbiqi planlaşdırıla bilər; belə halda xəstənin dözümlülüyü çox yaxından izlənməlidir.
• Bu kurs hər 21 gündən bir təkrarlanır. Ümumilikdə 4 ilə 6 kurs verilə bilər; müalicəyə cavaba, toksikliyə və performans statusuna görə kurs sayı artırıla və ya azaldıla bilər.
• Antiemetik müalicə (qusma/ürəkbulanmaya qarşı): Adətən 5-HT3 antaqonisti, deksametazon və NK1 antaqonistindən ibarət üçlü kombinasiya tətbiq edilir.
• Koloniyastimullaşdırıcı faktorlar (G-CSF): Leykopeniya riskinə qarşı lazım gəldikdə dəstək verilə bilər.
• Neyropatiya və böyrək funksiyaları müntəzəm izlənməlidir (xüsusən sisplatin və nab-paklitaksel səbəbindən).

Diqqət yetirilməli hallar

• Sümük iliyinin supressiyası (mielosupressiya): Neytropeniya, anemiya və trombositopeniya ən çox görülən hematoloji yan təsirlərdir. İnfeksiya, qanaxma riski və ümumi halsızlıq yarada bilər. Hər kursdan əvvəl mütləq ümumi qan analizi aparılmalıdır. Neytropeniyada G-CSF (filgrastim) ilə dəstək verilə bilər.
• Böyrək funksiyaları (sisplatinə bağlı nefrotoksiklik): Sisplatin böyrəklərdə kumulyativ zədələnmə yarada bilər. Kreatinin və eGFR səviyyələri izlənməlidir. Bol hidratasiya, mannitol və elektrolit dəstəyi (xüsusən Mg²⁺, K⁺).
• Periferik neyropatiya: Xüsusən nab-paklitaksel uzunmüddətli istifadədə sinir uclarına zərər verə bilər. Keyimə, iynələnmə və yanma hissi yarana bilər (xüsusən əl və ayaqlarda). Şiddət tədricən artarsa dozanın azaldılması lazım ola bilər.
• Qidalanma vəziyyəti və iştaha itkisi: Bu rejim iştahasızlıq, dadbilmə itkisi, ürəkbulanma və çəki itkisinə səbəb ola bilər. Lazım gəldikdə qidalanma dəstəyi məhsulları və dietoloq dəstəyi alınmalıdır.
• Ürəyin izlənməsi (xüsusən yaşlı və riskli xəstələrdə): Sisplatin nadir hallarda elektrolit pozğunluğuna bağlı ürək aritmiyası yarada bilər. Kalium və maqnezium çatışmazlığı mütləq düzəldilməlidir.
• Şiddətli ürəkbulanma və qusma: Xüsusən sisplatinin qusdurucu potensialı yüksəkdir. 5HT3 antaqonisti + NK1 antaqonisti + deksametazondan ibarət üçlü antiemetik kombinasiya tövsiyə olunur.
• Qaraciyər toksikliyi: Gemsitabin qaraciyər fermentlərini yüksəldə bilər. AST, ALT və bilirubin səviyyələri izlənməlidir.
• Performans statusu zəif olan xəstələr: ECOG > 2 olan xəstələrdə bu kombinasiya yüksək toksiklik riski daşıyır. Yaş, yanaşı xəstəliklər və ümumi vəziyyət qiymətləndirilərək doza dəyişikliyi və ya alternativ rejim nəzərdən keçirilməlidir.
• BRCA1/2 mutasiyası və ya DNA təmir qüsurları olan xəstələr: Bu xəstə qrupunda sisplatinli rejimlər daha effektiv ola bilər. Genetik testlərlə xəstə alt qrupu müəyyən edilərək fərdiləşdirilmiş müalicə planı hazırlanmalıdır.

Yan təsirlər

• Neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) 40–60%
• Leykopeniya (ağ qan hüceyrələrinin ümumi azalması) 30–50%
• Anemiya (qanazlığı) 30–45%
• Trombositopeniya (qan lövhəciklərinin azalması) 15–25%
• Yorğunluq 40–50%
• Periferik neyropatiya (keyimə, iynələnmə) 30–40%
• Saç tökülməsi (alopesiya) 30–50%
• İştahasızlıq, çəki itkisi 20–30%
• Ürəkbulanma, qusma 30–40%
• İshal, qəbizlik 20–25%
• Oral mukozit (ağızda yaralar) 10–15%
• Yüngül qızdırma, infeksiya riski 10–20%
• Böyrək funksiyasının pozulması (sisplatin) 5–10%
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi 5–10%
• Elektrolit pozğunluqları (xüsusən Mg, K) 10–15%
• Dadbilmə pozğunluğu 5–10%
• Konyunktivit (göz qıcıqlanması) <5%

İzləmə və müşahidə

• Hər kursdan əvvəl və həftəlik ümumi qan analizi aparılmalıdır. Neytropeniya, anemiya və trombositopeniya baxımından izlənməlidir.
• Hər kursdan əvvəl böyrək və qaraciyər funksiyası göstəriciləri, elektrolitlər yoxlanılmalıdır.
• Hər ambulator müayinədə nevroloji qiymətləndirmə aparılmalıdır (barmaqlarda keyimə, iynələnmə və tarazlıq pozğunluğu soruşulmalıdır).
• Hər 2–3 kursdan bir (6–9 həftədən bir) KT və ya MRT ilə şişin ölçüsü və yayılması izlənir. RECIST meyarlarına görə qiymətləndirmə aparılır.
• Hər görüşdə ECOG performans balı qiymətləndirilməlidir. İştaha, çəki itkisi, ağrı və həyat keyfiyyəti soruşulmalıdır. 3–4-cü dərəcəli toksiklik yaranarsa müvafiq preparatın dozası azaldıla bilər (25–50%). Lazım gələrsə kurs intervalı uzadılır. Geridönməz toksiklikdə dərman protokoldan çıxarıla bilər.