Pankreas Kanserinde Nab-Paklitaksel, Sisplatin, Gemsitabin Tedavi Protokolü

Bu protokol, özellikle lokal ileri ya da metastatik pankreas adenokarsinomu tedavisinde araştırılmış ve bazı hasta gruplarında umut vadeden sonuçlar göstermiştir. "TGen Triple" ya da "triple-drug regimen", ileri evre veya metastatik pankreas adenokarsinomu tedavisinde kullanılan bir üçlü kemoterapi kombinasyonudur. Bu rejim ilk kez Translational Genomics Research Institute (TGen) tarafından geliştirildiği için "TGen Triple" olarak adlandırılmıştır.

Bu üçlü tedavi rejimi şu ilaçlardan oluşur:

• Nab-Paklitaksel: Mikrotübül dinamiğini bozan ve hücre bölünmesini durduran bir ajan. Amacı, tümör büyümesini baskılamak ve gemsitabinin hücreye girişini kolaylaştırmak.
• Sisplatin: DNA’ya bağlanarak çapraz bağlar oluşturur, DNA replikasyonunu engeller ve hücre ölümünü tetikler. Amacı, DNA hasarı ile hücre apoptozunu indüklemek.
• Gemsitabin: Hücre döngüsünü durdurarak DNA sentezini engelleyen bir antimetabolit. Amacı, tümör hücrelerinin çoğalmasını önlemek.

Tedavinin Amacı Nedir?

• Tümör hücrelerinin çoğalmasını baskılamak: Gemsitabin DNA sentezini engelleyerek hücre döngüsünü durdurur.
• Nab-paklitaksel, mikrotübül dinamiğini bozar ve hücre bölünmesini durdurur.
• Sisplatin DNA ipliklerinde çapraz bağlar oluşturarak apoptoz (programlı hücre ölümü) başlatır.
• Çoklu mekanizmalarla dirençli hücreleri hedef almak: Farklı etki mekanizmaları sayesinde daha fazla tümör hücresinin yok edilmesi hedeflenir.
• Metastatik yayılımı yavaşlatmak ve yaşam süresini uzatmak: Özellikle sistemik yayılım göstermiş vakalarda yaşam süresini uzatmayı ve yaşam kalitesini artırmayı amaçlar.
• Bu üçlü kombinasyonun seçilme nedeni, farklı etki mekanizmalarına sahip ilaçların birlikte kullanılarak: Tümör hücrelerinin farklı yaşam evrelerinde hedef alınması, ilaç direncinin aşılması, DNA onarım kusurları olan hastalarda (örneğin BRCA1/2 mutasyonu) daha iyi sonuçlar elde edilmesidir.
• TGen Triple rejimi şu anda klinik araştırma aşamasındadır, standart kılavuzlara girmiş bir birinci basamak tedavi değildir.

Uygulama Dozu ve Program

TGen Triple rejimi (Nab-paklitaksel + Sisplatin + Gemsitabin) için uygulama dozu ve tedavi programı kesinleşmiş bir standart protokol olmasa da, klinik araştırmalara ve vaka serilerine dayanan uygulama şeması şu şekildedir:

• 1. Gün: Gemsitabin, 1000 mg/m² (IV, 30 dakika infüzyon), Nab-paklitaksel 125 mg/m² (IV, 30–60 dakika infüzyon), Sisplatin 25 mg/m² (IV, 30–60 dakika infüzyon)
• 8. Gün: Aynı ilaçlar ve aynı dozlarla tekrar uygulanır.
• 15. Gün: Genellikle dinlenme günü olarak bırakılır (kemik iliği baskılanması riskine karşı). Ancak bazı hastalarda, yan etki profili uygun ise bu günde de ilaç uygulaması planlanabilir,  bu durumda hasta toleransı çok yakından izlenmelidir.
• Bu kür her 21 günde bir tekrarlanır. Toplam 4 ila 6 kür uygulanabilir; tedavi yanıtına, toksisiteye ve performans durumuna göre kür sayısı artırılabilir veya azaltılabilir.
• Antiemetik tedavi (kusma/bulantıya karşı): 5-HT3 antagonisti, dexametazon, NK1 antagonisti gibi üçlü kombinasyon genelde uygulanır.
• Koloni uyarıcı faktörler (G-CSF): Lökopeni riskine karşı gerekirse desteklenebilir.
• Nöropati ve böbrek fonksiyonları düzenli izlenmelidir (özellikle sisplatin ve nab-paklitaksel nedeniyle).

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

• Kemik İliği Baskılanması (Miyelosupresyon): Nötropeni, anemi ve trombositopeni en sık görülen hematolojik yan etkilerdir. Enfeksiyon riski, kanama riski ve genel halsizlik yaratabilir. Tam kan sayımı her kür öncesi mutlaka yapılmalı. G-CSF (filgrastim) ile nötropeni desteklenebilir.
• Böbrek Fonksiyonları (sisplatine bağlı nefrotoksisite): Sisplatin böbreklerde kümülatif hasar yaratabilir. Kreatinin ve eGFR düzeyleri izlenmeli. Bol hidrasyon, mannitol ve elektrolit desteği (özellikle Mg²⁺, K⁺).
• Periferik Nöropati: Özellikle nab-paklitaksel uzun süreli kullanımda sinir uçlarına zarar verebilir. Uyuşma, karıncalanma, yanma hissi (özellikle el ve ayaklarda). Dereceli artış varsa doz azaltımı gerekebilir.
• Beslenme Durumu ve İştah Kaybı: Bu rejim, iştahsızlık, tat kaybı, bulantı ve kilo kaybına yol açabilir. Gerekirse destekleyici beslenme ürünleri ve diyetisyen desteği alınmalı.
• Kardiyak İzlem (Özellikle yaşlı ve riskli hastalarda): Sisplatin nadiren elektrolit dengesizliğine bağlı kardiyak aritmi yapabilir. Potasyum ve magnezyum eksikliği mutlaka düzeltilmeli.
• Şiddetli Bulantı ve Kusma: Özellikle sisplatin yüksek emetojenik potansiyele sahiptir. 5HT3 antagonist + NK1 antagonist + Deksametazon içeren antiemetik üçlü kombinasyon önerilir.
• Hepatik Toksisite: Gemsitabin karaciğer enzimlerinde yükselmeye neden olabilir. AST, ALT ve bilirubin düzeyleri takip edilmeli.
• Performans Durumu Zayıf Olan Hastalar: ECOG > 2 olan hastalarda bu kombinasyon yüksek toksisite riski taşır. Yaş, komorbidite ve genel durum değerlendirilerek doz modifikasyonu veya alternatif rejim düşünülmelidir.
• BRCA1/2 Mutasyonu veya DNA Tamir Kusurları Olan Hastalar: Bu hasta grubunda sisplatin içeren rejimler daha etkili olabilir. Genetik testlerle hasta alt grubu belirlenerek kişiselleştirilmiş tedavi planı yapılmalıdır.

Yan Etkiler

• Nötropeni (beyaz kan hücre düşüklüğü) %40–60
• Lökopeni (genel beyaz hücre düşüklüğü) %30–50
• Anemi (kansızlık) %30–45
• Trombositopeni (kan pulcuğu düşüklüğü) %15–25
• Yorgunluk %40–50
• Periferik nöropati (uyuşma, karıncalanma) %30–40
• Saç dökülmesi (alopesi) %30–50
• İştahsızlık, kilo kaybı %20–30
• Bulantı, kusma %30–40
• İshal ,kabızlık %20–25
• Oral mukozit (ağız içi yaralar) %10–15
• Hafif ateş, enfeksiyon riski %10–20
• Böbrek fonksiyonlarında bozulma (sisplatin) %5–10
• Karaciğer enzim yüksekliği %5–10
• Elektrolit bozuklukları (özellikle Mg, K) %10–15
• Tat alma bozukluğu %5–10
• Konjonktivit (göz iritasyonu) <%5

Takip ve Gözlem

• Her kür öncesi ve haftalık tam kan sayımı yapılmalıdır. Nötropeni, anemi, trombositopeni açısından izlenmelidir.
• Böbrek fonsiyon değerleri, karaciğer fonksiyon değerleri, elektrolitler her kür öncesinde bakılmalıdır.
• Her poliklinik kontrolünde, nörolojik değerlendirme (parmaklarda uyuşma, karıncalanma, denge bozukluğu sorgulanmalı) yapılmalıdır.
• Her 2–3 kürde bir (6–9 haftada bir) BT veya MR görüntüleme ile tümör boyutu ve yayılım açısından izlenir. RECIST kriterlerine göre değerlendirme yapılır.
• ECOG performans skoru her vizitte gözlemlenmeli. İştah, kilo kaybı, ağrı durumu, yaşam kalitesi sorgulanmalıdır. Grade 3–4 toksisite gelişirse; lgili ajanın dozu azaltılabilir (%25–50 oranında). Gerekirse kür aralığı uzatılır. Geri dönüşümsüz toksisitelerde ilaç protokolden çıkarılabilir.