Protocol cu nab-paclitaxel, cisplatină și gemcitabină în cancerul pancreatic

Acest protocol a fost cercetat în special în tratamentul adenocarcinomului pancreatic local avansat sau metastatic și a oferit rezultate promițătoare la anumite grupuri de pacienți. „TGen Triple”, sau „regimul cu trei medicamente”, este o combinație triplă de chimioterapie utilizată în adenocarcinomul pancreatic avansat sau metastatic. Regimul a fost numit „TGen Triple” deoarece a fost dezvoltat inițial de Translational Genomics Research Institute (TGen).

Acest regim terapeutic triplu include următoarele medicamente:

• Nab-paclitaxel: Agent care perturbă dinamica microtubulilor și oprește diviziunea celulară. Scopul este suprimarea creșterii tumorale și facilitarea pătrunderii gemcitabinei în celulă.
• Cisplatină: Se leagă de ADN, formează legături încrucișate, împiedică replicarea ADN-ului și declanșează moartea celulară. Scopul este inducerea apoptozei prin leziuni ale ADN-ului.
• Gemcitabină: Antimetabolit care oprește ciclul celular și inhibă sinteza ADN-ului. Scopul este împiedicarea multiplicării celulelor tumorale.

Care este scopul tratamentului?

• Suprimarea multiplicării celulelor tumorale: gemcitabina oprește ciclul celular prin inhibarea sintezei ADN-ului.
• Nab-paclitaxelul perturbă dinamica microtubulilor și oprește diviziunea celulară.
• Cisplatina formează legături încrucișate în catenele ADN și declanșează apoptoza, moartea celulară programată.
• Țintirea celulelor rezistente prin mecanisme multiple: prin diferitele mecanisme de acțiune se urmărește distrugerea unui număr mai mare de celule tumorale.
• Încetinirea răspândirii metastatice și prelungirea vieții: mai ales în cazurile cu răspândire sistemică, scopul este prelungirea supraviețuirii și îmbunătățirea calității vieții.
• Această combinație triplă este aleasă pentru a folosi împreună medicamente cu mecanisme de acțiune diferite: țintirea celulelor tumorale în etape diferite ale vieții lor, depășirea rezistenței medicamentoase și obținerea unor rezultate mai bune la pacienții cu defecte de reparare a ADN-ului, de exemplu mutație BRCA1/2.
• Regimul TGen Triple se află în prezent în faza de cercetare clinică și nu este un tratament standard de primă linie inclus în ghiduri.

Doză și program de administrare

Deși nu există încă un protocol standard definitiv pentru doza și programul TGen Triple (nab-paclitaxel + cisplatină + gemcitabină), schema de administrare bazată pe studii clinice și serii de cazuri este următoarea:

• Ziua 1: Gemcitabină 1000 mg/m² (IV, perfuzie de 30 de minute), nab-paclitaxel 125 mg/m² (IV, perfuzie de 30–60 de minute), cisplatină 25 mg/m² (IV, perfuzie de 30–60 de minute)
• Ziua 8: Se repetă aceleași medicamente, în aceleași doze.
• Ziua 15: De obicei este rezervată pentru repaus, din cauza riscului de supresie medulară. Totuși, la unii pacienți, dacă profilul reacțiilor adverse permite, se poate planifica administrarea medicamentelor și în această zi; în acest caz, tolerabilitatea trebuie urmărită foarte atent.
• Ciclul se repetă la fiecare 21 de zile. Pot fi administrate în total 4 până la 6 cicluri; numărul poate fi crescut sau redus în funcție de răspuns, toxicitate și statusul de performanță.
• Tratament antiemetic (împotriva grețurilor/vărsăturilor): De obicei se administrează o combinație triplă cu antagonist 5-HT3, dexametazonă și antagonist NK1.
• Factori de stimulare a coloniilor (G-CSF): Dacă este necesar, pot fi utilizați ca susținere împotriva riscului de leucopenie.
• Neuropatia și funcția renală trebuie monitorizate regulat, mai ales din cauza cisplatinei și nab-paclitaxelului.

Situații care necesită atenție

• Supresie medulară (mielosupresie): Neutropenia, anemia și trombocitopenia sunt cele mai frecvente reacții adverse hematologice. Pot produce risc de infecție, sângerare și astenie generală. Hemograma este obligatorie înaintea fiecărui ciclu. Neutropenia poate fi susținută terapeutic cu G-CSF (filgrastim).
• Funcție renală (nefrotoxicitate asociată cisplatinei): Cisplatina poate produce leziuni renale cumulative. Creatinina și eGFR trebuie monitorizate. Sunt necesare hidratare abundentă, manitol și suplimentare de electroliți, în special Mg²⁺ și K⁺.
• Neuropatie periferică: Mai ales nab-paclitaxelul poate afecta terminațiile nervoase în utilizarea îndelungată. Pot apărea amorțeală, furnicături sau senzație de arsură, mai ales la mâini și picioare. Dacă severitatea crește progresiv, poate fi necesară reducerea dozei.
• Stare nutrițională și pierderea poftei de mâncare: Regimul poate provoca lipsa poftei de mâncare, pierderea gustului, greață și scădere în greutate. Dacă este necesar, se recomandă produse de suport nutrițional și sprijinul unui dietetician.
• Monitorizare cardiacă (mai ales la pacienții vârstnici și cu risc): Cisplatina poate provoca rar aritmii cardiace prin dezechilibre electrolitice. Deficitele de potasiu și magneziu trebuie corectate.
• Greață și vărsături severe: Cisplatina are, în special, un potențial emetogen ridicat. Se recomandă o combinație antiemetică triplă cu antagonist 5HT3 + antagonist NK1 + dexametazonă.
• Toxicitate hepatică: Gemcitabina poate crește enzimele hepatice. AST, ALT și bilirubina trebuie urmărite.
• Pacienți cu status de performanță redus: La pacienții cu ECOG > 2, această combinație prezintă risc mare de toxicitate. Vârsta, comorbiditățile și starea generală trebuie evaluate pentru a lua în considerare modificarea dozei sau un regim alternativ.
• Pacienți cu mutație BRCA1/2 sau defecte de reparare a ADN-ului: Regimurile care conțin cisplatină pot fi mai eficiente în acest grup. Subgrupul de pacienți trebuie identificat prin teste genetice și trebuie alcătuit un plan terapeutic personalizat.

Reacții adverse

• Neutropenie (scăderea globulelor albe): 40–60%
• Leucopenie (scăderea generală a celulelor albe): 30–50%
• Anemie: 30–45%
• Trombocitopenie (scăderea trombocitelor): 15–25%
• Oboseală: 40–50%
• Neuropatie periferică (amorțeală, furnicături): 30–40%
• Căderea părului (alopecie): 30–50%
• Lipsa poftei de mâncare, scădere în greutate: 20–30%
• Greață, vărsături: 30–40%
• Diaree, constipație: 20–25%
• Mucozită orală (leziuni în cavitatea bucală): 10–15%
• Febră ușoară, risc de infecție: 10–20%
• Deteriorarea funcției renale (cisplatină): 5–10%
• Creșterea enzimelor hepatice: 5–10%
• Tulburări electrolitice (mai ales Mg, K): 10–15%
• Tulburări ale gustului: 5–10%
• Conjunctivită (iritație oculară): <5%

Urmărire și monitorizare

• Hemograma trebuie efectuată înaintea fiecărui ciclu și săptămânal. Trebuie urmărite neutropenia, anemia și trombocitopenia.
• Funcțiile renale și hepatice și electroliții trebuie verificați înaintea fiecărui ciclu.
• La fiecare control în ambulatoriu trebuie efectuată o evaluare neurologică, întrebând despre amorțeala degetelor, furnicături și tulburări de echilibru.
• La fiecare 2–3 cicluri (6–9 săptămâni), dimensiunea și răspândirea tumorii sunt urmărite prin CT sau RMN. Evaluarea se face conform criteriilor RECIST.
• Scorul de performanță ECOG trebuie evaluat la fiecare vizită. Trebuie discutate apetitul, scăderea în greutate, durerea și calitatea vieții. Dacă apare toxicitate de gradul 3–4, doza agentului implicat poate fi redusă cu 25–50%. Dacă este necesar, intervalul dintre cicluri se prelungește. În toxicitățile ireversibile, medicamentul poate fi eliminat din protocol.