Протокол лечения рака поджелудочной железы: nab-паклитаксел, цисплатин и гемцитабин

Этот протокол исследовали прежде всего при местнораспространенной или метастатической аденокарциноме поджелудочной железы; в отдельных группах пациентов получены обнадеживающие результаты. «TGen Triple», или «трехкомпонентная схема», — комбинация трех химиопрепаратов для лечения распространенной или метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. Она получила название «TGen Triple», поскольку была впервые разработана Translational Genomics Research Institute (TGen).

В эту трехкомпонентную схему входят:

• Nab-паклитаксел: Препарат, нарушающий динамику микротрубочек и останавливающий деление клетки. Цель — подавить рост опухоли и облегчить проникновение гемцитабина в клетку.
• Цисплатин: Связывается с ДНК, образует поперечные сшивки, блокирует репликацию ДНК и запускает гибель клетки. Цель — вызвать апоптоз путем повреждения ДНК.
• Гемцитабин: Антиметаболит, который блокирует синтез ДНК, останавливая клеточный цикл. Цель — предотвратить размножение опухолевых клеток.

Какова цель лечения?

• Подавить размножение опухолевых клеток: гемцитабин блокирует синтез ДНК и останавливает клеточный цикл.
• Nab-паклитаксел нарушает динамику микротрубочек и останавливает деление клетки.
• Цисплатин образует поперечные сшивки между цепями ДНК и запускает апоптоз (запрограммированную гибель клетки).
• Воздействовать на устойчивые клетки с помощью нескольких механизмов: разные механизмы действия должны позволить уничтожить больше опухолевых клеток.
• Замедлить метастатическое распространение и продлить жизнь: особенно при системном распространении заболевания цель состоит в увеличении продолжительности и улучшении качества жизни.
• Трехкомпонентную комбинацию выбирают потому, что совместное применение препаратов с разными механизмами действия позволяет воздействовать на разные этапы жизни опухолевых клеток, преодолевать лекарственную устойчивость и добиваться лучших результатов при дефектах репарации ДНК (например, мутации BRCA1/2).
• В настоящее время TGen Triple находится на стадии клинических исследований и не является стандартной первой линией, включенной в рекомендации.

Дозы и график введения

Хотя дозы и график TGen Triple (nab-паклитаксел + цисплатин + гемцитабин) не представляют собой окончательно установленный стандартный протокол, схема на основе клинических исследований и серий случаев выглядит следующим образом:

• День 1: Гемцитабин 1000 mg/m² (IV, инфузия 30 минут), nab-паклитаксел 125 mg/m² (IV, инфузия 30–60 минут), цисплатин 25 mg/m² (IV, инфузия 30–60 минут)
• День 8: Повторное введение тех же препаратов в тех же дозах.
• День 15: Обычно оставляют днем отдыха из-за риска угнетения костного мозга. Однако некоторым пациентам при подходящем профиле побочных эффектов можно запланировать введение и в этот день; тогда необходимо особенно тщательно контролировать переносимость.
• Цикл повторяют каждые 21 день. Можно провести в общей сложности 4–6 циклов; их число увеличивают или уменьшают в зависимости от ответа, токсичности и функционального статуса.
• Противорвотная терапия (против рвоты/тошноты): Обычно применяют тройную комбинацию, например антагонист 5-HT3, дексаметазон и антагонист NK1.
• Колониестимулирующие факторы (G-CSF): При необходимости их используют для поддержки из-за риска лейкопении.
• Необходимо регулярно контролировать нейропатию и функцию почек, особенно из-за цисплатина и nab-паклитаксела.

Ситуации, требующие внимания

• Угнетение костного мозга (миелосупрессия): Нейтропения, анемия и тромбоцитопения — наиболее частые гематологические побочные эффекты. Они могут создавать риск инфекции, кровотечения и общей слабости. Перед каждым циклом обязательно нужен общий анализ крови. При нейтропении возможна поддержка G-CSF (филграстимом).
• Функция почек (нефротоксичность цисплатина): Цисплатин может вызывать кумулятивное повреждение почек. Следует контролировать креатинин и eGFR. Нужны обильная гидратация, маннитол и электролитная поддержка, особенно Mg²⁺, K⁺.
• Периферическая нейропатия: Особенно при длительном применении nab-паклитаксел может повреждать нервные окончания. Возможны онемение, покалывание, жжение, особенно в кистях и стопах. При нарастании выраженности может потребоваться снижение дозы.
• Питательный статус и потеря аппетита: Схема может вызывать снижение аппетита, потерю вкуса, тошноту и снижение массы тела. При необходимости следует использовать дополнительное лечебное питание и помощь диетолога.
• Контроль сердца (особенно у пожилых пациентов и при повышенном риске): Цисплатин редко может вызывать аритмию вследствие электролитных нарушений. Дефицит калия и магния необходимо устранить.
• Сильная тошнота и рвота: Особенно высок эметогенный потенциал цисплатина. Рекомендуется тройная противорвотная комбинация: антагонист 5HT3 + антагонист NK1 + дексаметазон.
• Печеночная токсичность: Гемцитабин может повышать печеночные ферменты. Необходимо контролировать AST, ALT и билирубин.
• Пациенты с низким функциональным статусом: При ECOG > 2 эта комбинация несет высокий риск токсичности. С учетом возраста, сопутствующих заболеваний и общего состояния следует рассмотреть изменение доз или альтернативную схему.
• Пациенты с мутацией BRCA1/2 или дефектами репарации ДНК: В этой группе схемы с цисплатином могут быть эффективнее. Следует выделить подгруппу генетическим тестированием и составить индивидуальный план лечения.

Побочные эффекты

• Нейтропения (снижение числа белых клеток крови) 40–60%
• Лейкопения (общее снижение числа белых клеток) 30–50%
• Анемия (малокровие) 30–45%
• Тромбоцитопения (снижение числа кровяных пластинок) 15–25%
• Утомляемость 40–50%
• Периферическая нейропатия (онемение, покалывание) 30–40%
• Выпадение волос (алопеция) 30–50%
• Снижение аппетита, потеря массы тела 20–30%
• Тошнота, рвота 30–40%
• Диарея, запор 20–25%
• Мукозит полости рта (язвы во рту) 10–15%
• Небольшая лихорадка, риск инфекции 10–20%
• Нарушение функции почек (цисплатин) 5–10%
• Повышение печеночных ферментов 5–10%
• Электролитные нарушения (особенно Mg, K) 10–15%
• Нарушение вкуса 5–10%
• Конъюнктивит (раздражение глаз) <5%

Контроль и наблюдение

• Общий анализ крови следует выполнять перед каждым циклом и еженедельно. Необходимо наблюдение на предмет нейтропении, анемии и тромбоцитопении.
• Перед каждым циклом следует проверять показатели функции почек, печени и электролиты.
• При каждом амбулаторном осмотре необходима неврологическая оценка: следует спрашивать об онемении, покалывании в пальцах и нарушении равновесия.
• Каждые 2–3 цикла (раз в 6–9 недель) размер и распространенность опухоли контролируют с помощью КТ или МРТ. Оценку проводят по критериям RECIST.
• Функциональный статус ECOG следует оценивать при каждом визите. Необходимо спрашивать об аппетите, снижении массы тела, боли и качестве жизни. При токсичности степени 3–4 дозу соответствующего препарата можно снизить на 25–50%. При необходимости интервал между циклами увеличивают. При необратимой токсичности препарат можно исключить из протокола.