Cisplatin-Gemcitabin-Behandlungsprotokoll bei Blasenkrebs

Das Gemcitabin-Cisplatin-Schema ist ein Chemotherapieprotokoll der ersten Linie, insbesondere bei muskelinvasivem oder metastasiertem Blasenkrebs. Es kann neoadjuvant, also vor der Operation, oder bei metastasierter Erkrankung mit palliativer Zielsetzung eingesetzt werden.

Gemcitabin

• Gemcitabin (2’,2’-Difluordesoxycytidin) ist ein antimetabolisch wirkendes Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Pyrimidin-Nukleosidanaloga. Nach der Aufnahme in die Zelle wird es zu den aktiven Metaboliten Difluordesoxycytidintriphosphat (dFdCTP) und Difluordesoxycytidindiphosphat (dFdCDP) phosphoryliert.
• dFdCTP wird bei der DNA-Synthese anstelle des natürlichen Desoxycytidins in den DNA-Strang eingebaut und beendet dessen Verlängerung. Dies hemmt die DNA-Replikation, führt zum Stillstand in der S-Phase des Zellzyklus und löst Apoptose aus.
• dFdCDP hemmt dagegen die Ribonukleotidreduktase und verkleinert damit den für die DNA-Synthese notwendigen Desoxyribonukleotidpool. Dadurch sinkt die Replikationsfähigkeit der Zelle erheblich.
• Diese zweifache Wirkung greift direkt in die DNA-Synthese ein und erhöht durch Hemmung der Nukleotidbiosynthese die Zytotoxizität.

Cisplatin

• Cisplatin wirkt als platinhaltiges alkylierendes Mittel. Nach dem Eintritt in die Zelle werden Chloridionen durch Wassermoleküle ersetzt und das Molekül wird aktiviert. Aktiviertes Cisplatin bildet kovalente Bindungen mit den Guaninbasen der DNA, insbesondere an der N7-Position.
• Dadurch entstehen DNA-Quervernetzungen innerhalb desselben Strangs (Intrastrand) und zwischen gegenüberliegenden Strängen (Interstrand).
• Diese Quervernetzungen verändern die DNA-Helix, unterbrechen Replikation und Transkription und aktivieren DNA-Schadensantworten, beispielsweise über p53.
• Kann die Zelle den Schaden nicht reparieren, kommt es zum programmierten Zelltod, der Apoptose.
• Cisplatin wirkt besonders toxisch auf schnell proliferierende Zellen; ausgeprägter ist seine Wirkung jedoch in Tumorzellen mit gestörter DNA-Reparatur.

Die beiden Wirkstoffe hemmen mit unterschiedlichen, sich ergänzenden Mechanismen die Tumorzellvermehrung und lösen Zelltod aus. Ihre Kombination kann synergistisch wirken und wird daher häufig bei rasch wachsenden soliden Tumoren wie Blasenkrebs eingesetzt.

Behandlungsziel

Gemcitabin und Cisplatin werden gemeinsam gegeben, um Blasentumoren zu verkleinern und durch Blasenkrebs verursachte Beschwerden zu lindern.

Diese Therapie kann eingesetzt werden:

• Nach der Operation zur Beseitigung mikroskopisch verbliebener Krebszellen;
• vor der Operation zur Verkleinerung des Blasentumors und zur Verringerung des Operationsumfangs.
• Liegt keine metastasierte Erkrankung vor, ist der Krebs also auf die Blase begrenzt und nicht in andere Körperregionen gestreut, erfolgt die Behandlung mit Gemcitabin und Cisplatin in der Regel mit kurativer Zielsetzung, also mit dem Ziel vollständiger Heilung.
• Bei metastasierter Erkrankung, also einer Ausbreitung von der Blase in andere Körperregionen, wird meist keine Heilung angestrebt. Stattdessen sollen Tumoren verkleinert, Beschwerden gelindert und die Lebenszeit verlängert werden.

Behandlungsindikationen

Muskelinvasiver Blasenkrebs

Neoadjuvante Behandlung vor der Operation:

• Verkleinerung des Tumors und Verringerung des Stadiums vor einer radikalen Zystektomie.
• Verbesserung der Wirksamkeit der Operation und Behandlung mikrometastatischer Erkrankung.
• Ziel ist die Heilung.
• Adjuvante Behandlung nach der Operation, seltener angewendet: möglich bei positiven Lymphknoten oder einer Hochrisikopathologie.

Metastasierter oder lokal fortgeschrittener urothelialer Blasenkrebs

• Anwendung als Erstlinientherapie bei fortgeschrittener oder gestreuter Erkrankung.
• Besonders geeignet für Patienten mit gutem Allgemeinzustand und ausreichender Nierenfunktion.
• Ziele sind die Verringerung der Tumorlast, die Kontrolle der Symptome und die Verlängerung der Lebenszeit.
• Auch bei nicht urothelialen Subtypen ist die Anwendung in ausgewählten Fällen möglich.

Kriterien für die Behandlungseignung

Nierenfunktion

• Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) muss ≥ 60 mL/min betragen.
• Cisplatin ist nephrotoxisch; eine unzureichende Nierenfunktion kann zu schweren Schäden führen.
• Bei niedriger GFR wird Carboplatin bevorzugt.

Allgemeinzustand

• Der ECOG-Performance-Status muss 0–1 betragen.
• Dieser Wert beschreibt die Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten auszuführen.
• Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand können die Behandlung nicht tolerieren.

Hämatologischer Status

• Eine ausreichende Knochenmarkreserve ist erforderlich.
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm³
• Thrombozyten ≥ 100.000/mm³
• Hämoglobin > 9 g/dL
• Diese Kriterien sind wegen des Risikos einer Myelosuppression wichtig.

Gute Leberfunktion

• Transaminasen (AST/ALT) < 2,5 x ULN
• Bilirubin < 1,5 x ULN
• Gemcitabin wird über die Leber verstoffwechselt.

Guter systemischer Allgemeinzustand

Schwere Begleiterkrankungen wie Herzinsuffizienz, unkontrollierter Diabetes oder aktive Infektionen dürfen nicht vorliegen.

Hörvermögen, optional

Cisplatin kann ototoxisch wirken. Bei bestehendem Hörverlust ist das Risiko erhöht.

Verträglichkeit von Flüssigkeitszufuhr und unterstützender Therapie

Vor und nach Cisplatin ist eine intensive IV Flüssigkeitszufuhr erforderlich. Der Patient muss diese Unterstützung tolerieren können.

Nicht geeignete Situationen und Kontraindikationen

• GFR < 60 mL/min wegen des Nephrotoxizitätsrisikos
• ECOG ≥ 2, also schlechter Allgemeinzustand
• Schwerer Hörverlust wegen des Ototoxizitätsrisikos
• Aktive Infektion oder schwere Begleiterkrankungen
• Leber- oder Knochenmarkinsuffizienz

Gemcitabin + Carboplatin ist eine weniger toxische Alternative für ältere oder gebrechliche Patienten sowie bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Kostenerstattung durch die SGK

In der Türkei wird die Kombination aus Cisplatin und Gemcitabin routinemäßig vom Sozialversicherungsträger SGK erstattet.

Dosierung

Gemcitabin: 1000–1250 mg/m² IV als Infusion an den Tagen 1 und 8

Cisplatin: 70–75 mg/m² als Einzeldosis per IV Infusion an Tag 1

Zyklusdauer: 21 Tage

Gesamtzahl der Zyklen: Meist 4 bis 6 Zyklen, abhängig von Ansprechen und Verträglichkeit

Behandlungsdauer: Etwa 3 bis 4,5 Monate

Prämedikation:

Prämedikation für Cisplatin

• Antiemetische Prophylaxe bei hohem emetogenem Risiko : 5-HT₃-Rezeptorantagonist, beispielsweise Ondansetron oder Granisetron, Dexamethason (8–20 mg IV) und NK1-Rezeptorantagonist, beispielsweise Aprepitant oder Fosaprepitant; bevorzugt als 3-fache antiemetische Kombination.
• Hydrierung und Nierenschutz: Vor der Behandlung: 1–2 L IV Flüssigkeit, meist 0,9% NaCl, sowie bei Bedarf Kalium und Magnesium. Nach der Behandlung weitere 1–2 L Flüssigkeit mit dem Ziel einer hohen Urinausscheidung. Falls ein Diuretikum erforderlich ist: niedrig dosiertes Furosemid.

Prämedikation für Gemcitabin

• Meist ist keine besondere Prämedikation notwendig. Bei früheren allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktionen können jedoch ein Antihistaminikum wie Diphenhydramin und ein Kortikosteroid wie Dexamethason gegeben werden.
• Bei älteren Patienten oder nach früherer hämatologischer Toxizität kann zur Unterstützung bei Neutropenie niedrig dosiertes G-CSF (Filgrastim) vorgesehen werden; nicht prophylaktisch, sondern bei Bedarf.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion

• Cisplatin ist nephrotoxisch.
• Vor der Behandlung und vor jedem Zyklus sind Kreatinin, GFR und Elektrolyte (Mg, K) zu kontrollieren.
• Bei GFR < 60 mL/min sollte anstelle von Cisplatin Carboplatin erwogen werden.
• Vor und nach der Behandlung ist eine intensive Flüssigkeitszufuhr erforderlich.

Hämatologische Toxizitäten und Myelosuppression

• Gemcitabin kann insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie verursachen.
• Vor jedem Zyklus sollte ein vollständiges Blutbild kontrolliert werden.
• Bei Neutrophilen < 1500/mm³ oder Thrombozyten < 100.000/mm³ kann die Behandlung verschoben oder die Dosis reduziert werden.
• Bei Bedarf kann unterstützend G-CSF (Filgrastim) gegeben werden.

Gastrointestinale Toxizität: Übelkeit und Erbrechen

• Cisplatin ist stark emetogen.
• Eine wirksame antiemetische Prophylaxe mit 5HT₃-Antagonist + Dexamethason ± NK1-Antagonist ist erforderlich.
• Schweres Erbrechen kann den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt stören.

Ototoxizität

• Cisplatin kann toxisch auf den Hörnerv wirken.
• Insbesondere bei älteren Patienten können Tinnitus und Hörminderung auftreten.
• Vor und während der Behandlung kann eine audiometrische Untersuchung erforderlich sein.

Periphere Neuropathie

• Längerfristige Cisplatin-Anwendung kann periphere Nerven schädigen.
• Auf Taubheitsgefühl und Kribbeln an Händen und Füßen ist zu achten.
• Bei ausgeprägter Neuropathie sollte Cisplatin abgesetzt oder die Dosis reduziert werden.

Leberfunktionsstörung

• Gemcitabin wird über die Leber verstoffwechselt.
• AST/ALT und Bilirubin sollten vor der Behandlung kontrolliert werden.
• Bei erhöhten Werten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Infektionsrisiko

• Infolge einer Neutropenie kann eine febrile Neutropenie auftreten.
• Bei Fieber sind eine sofortige Untersuchung und der Beginn einer Antibiotikatherapie erforderlich.
• Eine G-CSF-Unterstützung kann notwendig sein.

Leistungsfähigkeit und allgemeiner Gesundheitszustand

• Bei ECOG ≥2 sowie bei gebrechlichen oder sehr alten Patienten besteht ein hohes Toxizitätsrisiko.
• Alternative Schemata, beispielsweise Gemcitabin + Carboplatin, sollten erwogen werden.

Nebenwirkungen

Bei Kombinationstherapien hat jedes Medikament eigene Nebenwirkungen. Werden die Wirkstoffe gemeinsam gegeben, bieten die in klinischen Studien berichteten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen die beste Einschätzung dessen, was auftreten kann. Die in Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin sind:

• Übelkeit und Erbrechen (75%)
• Verminderte weiße Blutkörperchen, Leukopenie (35%)
• Verminderte Blutplättchen, Thrombozytopenie (31%)
• Nierenschädigung (26%)
• Kribbeln oder Taubheitsgefühl an Fingern und Zehen (7%)
• Hörverlust (7%)
• Verminderte rote Blutkörperchen, Anämie (20%)
• Durchfall (15%)
• Infektionen (11%)
• Entzündung der Mundschleimhaut, Mukositis (4%)