Protocolul cu cisplatină și gemcitabină în cancerul vezical

Schema gemcitabină–cisplatină este un protocol de chimioterapie de primă linie, utilizat în special în cancerul vezical cu invazie musculară sau metastatic. Poate fi administrată neoadjuvant, înainte de operație, ori cu scop paliativ în boala metastatică.

Gemcitabină

• Gemcitabina (2’,2’-difluorodeoxi-citidină) este un citostatic antimetabolit din clasa analogilor nucleozidici pirimidinici. După pătrunderea în celulă, este fosforilată în metaboliții activi difluorodeoxi-citidină trifosfat (dFdCTP) și difluorodeoxi-citidină difosfat (dFdCDP).
• În sinteza ADN, dFdCTP înlocuiește deoxicitidina naturală, se încorporează în lanțul ADN și oprește alungirea acestuia. Inhibarea replicării determină oprirea ciclului celular în faza S și declanșarea apoptozei.
• dFdCDP inhibă ribonucleotid-reductaza, reducând rezerva de deoxiribonucleotide necesare sintezei ADN. Astfel, capacitatea de replicare celulară scade considerabil.
• Efectul dublu al gemcitabinei interferează direct cu sinteza ADN și inhibă biosinteza nucleotidelor, crescând citotoxicitatea.

Cisplatină

• Cisplatina acționează ca agent alchilant care conține platină. După intrarea în celulă, ionii de clor sunt înlocuiți cu molecule de apă, activând medicamentul. Molecula activată formează legături covalente cu bazele de guanină din ADN, în special în poziția N7.
• Se formează astfel legături încrucișate în același lanț ADN, intrastrand, și între lanțuri opuse, interstrand.
• Aceste legături modifică structura elicoidală a ADN, blochează replicarea și transcripția și activează căile răspunsului la leziuni ADN, de exemplu prin p53.
• Dacă celula nu repară leziunile, urmează moartea celulară programată, apoptoza.
• Cisplatina este toxică mai ales pentru celulele cu proliferare rapidă, dar efectul este mai pronunțat în celulele tumorale cu mecanisme de reparare ADN afectate.

Cei doi agenți inhibă proliferarea și declanșează moartea celulelor tumorale prin mecanisme diferite, dar complementare. Combinația poate fi sinergică, motiv pentru care este frecvent preferată în tumorile solide cu proliferare rapidă, precum cancerul vezical.

Scopul tratamentului

Gemcitabina și cisplatina sunt administrate împreună pentru micșorarea tumorilor și reducerea simptomelor cancerului vezical.

Tratamentul poate fi utilizat:

• După operație, pentru eliminarea celulelor canceroase microscopice rămase,
• Înainte de operație, pentru micșorarea tumorii vezicale și reducerea amplorii intervenției.
• Dacă nu există boală metastatică, adică tumora este limitată la vezică și nu s-a răspândit în alte zone, tratamentul este administrat de obicei cu intenție curativă, de vindecare completă.
• În boala metastatică, în care cancerul s-a răspândit din vezică în alte regiuni, tratamentul nu urmărește de obicei vindecarea. Este folosit pentru micșorarea tumorilor, reducerea simptomelor și prelungirea vieții.

Indicații

Cancer vezical cu invazie musculară

Tratament neoadjuvant, înainte de operație:

• Reducerea dimensiunii și stadiului tumoral înainte de cistectomia radicală.
• Creșterea eficienței chirurgiei și țintirea bolii micrometastatice.
• Scop: vindecarea.
• Tratament adjuvant, după operație, mai rar: poate fi administrat în prezența ganglionilor pozitivi sau a unor caracteristici anatomopatologice de risc înalt.

Cancer urotelial vezical metastatic sau local avansat

• Este administrat în prima linie în boala avansată sau diseminată.
• Este potrivit în special pentru pacienți cu stare funcțională bună și funcție renală suficientă.
• Scop: reducerea încărcăturii tumorale, controlul simptomelor și prelungirea vieții.
• Poate fi utilizat și în cazuri selectate de subtipuri nonuroteliale.

Criterii de eligibilitate

Funcția renală

• Rata filtrării glomerulare (GFR) trebuie să fie ≥ 60 mL/min.
• Cisplatina este nefrotoxică; funcția renală insuficientă poate duce la leziuni grave.
• La GFR redusă, este preferată carboplatina.

Stare funcțională

• Scorul de performanță ECOG trebuie să fie 0–1.
• Scorul indică posibilitatea de a desfășura activitățile zilnice.
• Pacienții cu stare funcțională mai slabă nu pot tolera tratamentul.

Stare hematologică

• Este necesară o rezervă medulară adecvată.
• Număr absolut de neutrofile ≥ 1500/mm³
• Trombocite ≥ 100000/mm³
• Hemoglobină > 9 g/dL
• Aceste criterii sunt importante din cauza riscului de mielosupresie.

Funcție hepatică bună

• Transaminaze (AST/ALT) < 2,5 x ULN
• Bilirubină < 1,5 x ULN
• Gemcitabina este metabolizată hepatic.

Stare sistemică generală bună

Nu trebuie să existe comorbidități grave, precum insuficiență cardiacă, diabet necontrolat sau infecție activă.

Auzul – opțional

Cisplatina poate fi ototoxică. Hipoacuzia preexistentă crește riscul.

Capacitate de a urma hidratarea și tratamentul de susținere

Este necesară hidratare IV intensă înainte și după cisplatină. Pacientul trebuie să o poată tolera.

Situații în care tratamentul nu este potrivit – contraindicații

• GFR < 60 mL/min, din cauza nefrotoxicității
• ECOG ≥ 2, stare funcțională redusă
• Hipoacuzie severă, din cauza ototoxicității
• Infecție activă sau comorbidități severe
• Insuficiență hepatică sau medulară

Gemcitabină + carboplatină: alternativă mai puțin toxică pentru funcție renală limitată, vârstnici sau pacienți fragili.

Rambursarea SGK

În Turcia, combinația cisplatină–gemcitabină este rambursată în mod obișnuit de instituția de asigurări sociale SGK.

Interval de administrare

Gemcitabină: 1000–1250 mg/m²IV în perfuzie, zilele 1 și 8

Cisplatină: 70–75 mg/m² în doză unică, perfuzie IV în ziua 1

Durata ciclului: 21 de zile

Număr total de cicluri: De obicei 4 până la 6 cicluri, în funcție de răspuns și toleranță

Durata tratamentului: Aproximativ 3 până la 4,5 luni

Premedicație:

Premedicație pentru cisplatină

• Profilaxie antiemetică – risc emetogen înalt : antagonist 5-HT₃, precum ondansetron sau granisetron, dexametazonă (8–20 mg IV), antagonist NK1, precum aprepitant sau fosaprepitant; preferabil combinație antiemetică triplă, cu 3 medicamente
• Hidratare și nefroprotecție: Înainte: 1–2 L lichide IV, de obicei NaCl 0,9%, plus potasiu și magneziu la nevoie. După: încă 1–2 L lichide, pentru obținerea unei diureze abundente. Dacă este necesar un diuretic: furosemid în doză mică.

Premedicație pentru gemcitabină

• De obicei nu necesită premedicație specifică. În antecedente de alergie sau hipersensibilitate, se pot utiliza antihistaminice, precum difenhidramina, și corticosteroizi, precum dexametazona.
• La vârstnici sau la cei cu toxicitate hematologică anterioară, se poate planifica susținere cu G-CSF în doză mică, filgrastim, împotriva neutropeniei; se administrează la nevoie, nu profilactic.

Situații care necesită atenție

Monitorizarea atentă a funcției renale

• Cisplatina este nefrotoxică.
• Înaintea tratamentului și a fiecărui ciclu se verifică creatinina, GFR și electroliții Mg și K.
• La GFR < 60 mL/min, trebuie luată în considerare carboplatina în locul cisplatinei.
• Se administrează hidratare intensă înainte și după tratament.

Toxicități hematologice – mielosupresie

• Gemcitabina poate provoca în special neutropenie și trombocitopenie.
• Înaintea fiecărui ciclu trebuie verificată hemograma completă.
• La neutrofile < 1500/mm³ sau trombocite < 100000/mm³, tratamentul poate fi amânat ori doza redusă.
• La nevoie, se poate administra G-CSF, filgrastim.

Toxicitate gastrointestinală – greață și vărsături

• Cisplatina este puternic emetogenă.
• Este necesară profilaxie antiemetică eficientă: antagonist 5HT₃ + dexametazonă ± antagonist NK1.
• Vărsăturile severe pot perturba echilibrul hidroelectrolitic.

Ototoxicitate

• Cisplatina poate afecta toxic nervul auditiv.
• Pot apărea tinitus și scăderea auzului, în special la vârstnici.
• Poate fi necesară evaluare audiometrică înainte și în timpul tratamentului.

Neuropatie periferică

• Utilizarea îndelungată a cisplatinei poate leza nervii periferici.
• Trebuie urmărite amorțeala și furnicăturile mâinilor și picioarelor.
• La neuropatie evidentă, cisplatina trebuie oprită sau doza redusă.

Disfuncție hepatică

• Gemcitabina este metabolizată în ficat.
• AST/ALT și bilirubina trebuie urmărite înainte de tratament.
• Valorile crescute pot necesita ajustarea dozei.

Risc de infecție

• Neutropenia poate duce la neutropenie febrilă.
• Apariția febrei necesită evaluare imediată și începerea tratamentului antibiotic.
• Poate fi necesar G-CSF.

Stare funcțională și sănătate generală

• Riscul de toxicitate este mare la ECOG ≥2, pacienți fragili sau foarte vârstnici.
• Trebuie luate în considerare alte protocoale, de exemplu gemcitabină + carboplatină.

Reacții adverse

În tratamentele cu mai multe medicamente, fiecare are reacții adverse proprii. Când sunt asociate, reacțiile legate de medicamente raportate în studiile clinice oferă cea mai bună estimare a problemelor probabile. Cele mai frecvent raportate reacții ale combinației gemcitabină–cisplatină sunt prezentate mai jos:

• Greață și vărsături (75%)
• Scăderea leucocitelor, leucopenie (35%)
• Scăderea trombocitelor, trombocitopenie (31%)
• Leziuni renale (26%)
• Furnicături sau amorțeală la degetele mâinilor și picioarelor (7%)
• Pierderea auzului (7%)
• Scăderea globulelor roșii, anemie (20%)
• Diaree (15%)
• Infecție (11%)
• Inflamația mucoasei bucale, mucozită (4%)