Sidik kisəsi xərçəngində sisplatin və gemsitabin müalicə protokolu

Gemsitabin–sisplatin rejimi xüsusilə əzələ qatına yayılmış və ya metastatik sidik kisəsi xərçənginin müalicəsində istifadə olunan birinci xətt kimyaterapiya protokoludur. Əməliyyatdan əvvəl (neoadjuvant) və ya metastatik xəstəlikdə palliativ məqsədlə tətbiq edilə bilər.

Gemsitabin

• Gemsitabin (2’,2’-diflüorodeoksi-sitidin) pirimidin nukleozid analoqları sinfinə aid antimetabolit kimyaterapiya preparatıdır. Hüceyrəyə daxil olduqdan sonra fosforlaşaraq aktiv metabolitlərinə — diflüorodeoksi-sitidin trifosfata (dFdCTP) və diflüorodeoksi-sitidin difosfata (dFdCDP) çevrilir.
• dFdCTP DNT sintezi zamanı təbii deoksisitidinin yerini tutaraq DNT zəncirinə daxil olur və zəncirin uzanmasını dayandırır. Bu, DNT replikasiyasını əngəlləyir, hüceyrə dövrünün S fazasında dayanmasına və apoptozun başlamasına səbəb olur.
• dFdCDP isə ribonukleotid reduktaza fermentini inhibə edərək hüceyrənin DNT sintezi üçün ehtiyac duyduğu deoksiribonukleotid ehtiyatını azaldır. Nəticədə hüceyrənin replikasiya qabiliyyəti ciddi dərəcədə zəifləyir.
• Gemsitabinin bu ikili təsiri həm DNT sintezinə birbaşa müdaxilə edir, həm də nukleotid biosintezini zəiflədərək sitotoksikliyi artırır.

Sisplatin

• Sisplatin platin tərkibli alkilləşdirici preparat kimi təsir göstərir. Hüceyrəyə daxil olduqdan sonra xlor ionlarının su molekulları ilə əvəzlənməsi nəticəsində aktivləşir. Aktiv sisplatin molekulu DNT-nin quanin əsasları ilə, xüsusilə N7 mövqeyi vasitəsilə kovalent bağlar yaradır.
• Bu bağlanma nəticəsində DNT-də eyni zəncir daxilində və qarşılıqlı zəncirlər arasında çarpaz bağlar əmələ gəlir.
• Çarpaz bağlar DNT-nin spiral quruluşunu pozur, replikasiya və transkripsiya mexanizmlərini ləngidir və DNT zədəsinə cavab yollarını (məsələn, p53 vasitəsilə) aktivləşdirir.
• Hüceyrə bu zədəni bərpa edə bilməzsə, proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü (apoptoz) baş verir.
• Sisplatin xüsusilə sürətlə çoxalan hüceyrələrə toksik təsir göstərir; DNT bərpa mexanizmləri pozulmuş şiş hüceyrələrində onun təsiri daha aydın görünür.

Bu iki preparat fərqli, lakin bir-birini tamamlayan mexanizmlərlə şiş hüceyrələrinin proliferasiyasını zəiflədir və hüceyrə ölümünü başladır. Birlikdə sinergetik təsir göstərə bildikləri üçün sidik kisəsi xərçəngi kimi sürətlə çoxalan solid şişlərdə geniş istifadə olunurlar.

Müalicənin məqsədi

Gemsitabin və sisplatin birlikdə sidik kisəsi şişlərini kiçiltmək və sidik kisəsi xərçənginin yaratdığı simptomları azaltmaq üçün verilir.

Bu müalicə:

• Əməliyyatdan sonra mikroskopik səviyyədə qalmış xərçəng hüceyrələrini aradan qaldırmaq üçün;
• Əməliyyatdan əvvəl isə sidik kisəsi şişini kiçiltmək və aparılacaq əməliyyatın həcmini azaltmaq üçün tətbiq edilə bilər.
• Metastatik xəstəlik yoxdursa (yəni xərçəng yalnız sidik kisəsi ilə məhdudlaşıbsa və bədənin başqa nahiyələrinə yayılmayıbsa), gemsitabin–sisplatin müalicəsi adətən tam sağalma məqsədilə aparılır.
• Metastatik xəstəlik varsa (yəni xərçəng sidik kisəsindən bədənin başqa nahiyələrinə yayılıbsa), bu müalicə adətən tam sağalma məqsədilə verilmir. Əvəzində şişləri kiçiltmək, xərçənglə bağlı simptomları azaltmaq və ömrü uzatmaq üçün istifadə edilir.

Müalicəyə göstərişlər

Əzələ qatına invaziya etmiş sidik kisəsi xərçəngi

Neoadjuvant müalicə (əməliyyatdan əvvəl):

• Radikal sistektomiyadan əvvəl şişi kiçiltmək və mərhələsini azaltmaq.
• Əməliyyatın effektivliyini artırmaq və mikrometastatik xəstəliyi hədəfləmək.
• Məqsəd tam sağalma əldə etməkdir.
• Adjuvant müalicə (əməliyyatdan sonra; daha az yayılmış): limfa düyünləri pozitiv olduqda və ya yüksək riskli patoloji nəticə aşkarlandıqda tətbiq edilə bilər.

Metastatik və ya yerli irəliləmiş urotelial sidik kisəsi xərçəngi

• İrəliləmiş və ya yayılmış xəstəlikdə birinci xətt müalicəsi kimi verilir.
• Xüsusilə funksional vəziyyəti yaxşı, böyrək funksiyası kifayət qədər qorunmuş pasiyentlər üçün uyğundur.
• Məqsəd şiş yükünü azaltmaq, simptomlara nəzarət etmək və ömrü uzatmaqdır.
• Qeyri-urotelial alt tiplərdə də seçilmiş hallarda istifadə oluna bilər.

Müalicəyə uyğunluq meyarları

Böyrək funksiyası

• Yumaqcıq filtrasiya sürəti (GFR) ≥ 60 mL/min olmalıdır.
• Sisplatin nefrotoksikdir; böyrək funksiyası zəif olduqda ciddi zədə yarada bilər.
• GFR aşağı olan pasiyentlərdə karboplatinə üstünlük verilir.

Funksional vəziyyət

• ECOG funksional vəziyyət balı 0–1 olmalıdır.
• Bu bal pasiyentin gündəlik həyat fəaliyyətlərini yerinə yetirə bilmə səviyyəsini göstərir.
• Funksional vəziyyəti daha zəif olan pasiyentlər müalicəni dözə bilməzlər.

Hematoloji vəziyyət

• Sümük iliyinin kifayət qədər ehtiyatı olmalıdır.
• Mütləq neytrofil sayı ≥ 1500/mm³
• Trombosit sayı ≥ 100000/mm³
• Hemoqlobin > 9 g/dL
• Bu, mielosupressiya riski baxımından əhəmiyyətlidir.

Qaraciyər funksiyasının yaxşı olması

• Transaminazalar (AST/ALT) < 2,5 x ULN
• Bilirubin < 1,5 x ULN
• Gemsitabinin metabolizmi qaraciyərdə baş verir.

Ümumi sistem vəziyyətinin yaxşı olması

Ciddi yanaşı xəstəliklər (ürək çatışmazlığı, nəzarətsiz diabet, aktiv infeksiya və s.) olmamalıdır.

Eşitmə vəziyyəti (istəyə bağlı)

Sisplatin ototoksik ola bilər. Əvvəldən eşitmə itkisi varsa, risk artır.

Hidratasiya və dəstəkləyici müalicəyə uyğunluq

Sisplatin verilməzdən əvvəl və sonra intensiv venadaxili (IV) maye dəstəyi tələb olunur. Pasiyentin bu maye dəstəyinə dözə biləcək vəziyyətdə olması lazımdır.

Müalicəyə uyğun olmayan hallar (əks-göstərişlər)

• GFR < 60 mL/min (nefrotoksiklik riski səbəbindən)
• ECOG ≥ 2 (zəif funksional vəziyyət)
• Ciddi eşitmə itkisi (ototoksiklik riski)
• Aktiv infeksiya və ya ağır yanaşı xəstəliklər
• Qaraciyər və ya sümük iliyi çatışmazlığı

Gemsitabin + karboplatin: böyrək funksiyası məhdud, yaşlı və ya zəif pasiyentlər üçün daha az toksik alternativdir.

SGK tərəfindən xərclərin ödənilməsi

Türkiyədə sisplatin–gemsitabin kombinasiyası Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tərəfindən müntəzəm olaraq ödənilən müalicələrdəndir.

Dozalama

Gemsitabin: 1000–1250 mg/m² IV infuziya, 1. və 8. günlər

Sisplatin: 70–75 mg/m² (tək doza), IV infuziya, 1. gün

Siklin müddəti: 21 gün

Ümumi kurs sayı: Adətən 4–6 kurs (pasiyentin cavabı və müalicəyə dözümlülüyünə görə müəyyənləşdirilir)

Müalicənin müddəti: Təxminən 3–4,5 ay

Premedikasiya:

Sisplatin üçün premedikasiya

• Qusma əleyhinə profilaktika (yüksək emetogen risk) : 5-HT₃ reseptor antaqonisti (məsələn, ondansetron və ya qranisetron), deksametazon (8–20 mg IV), NK1 reseptor antaqonisti (məsələn, aprepitant və ya fosaprepitant); üstünlük 3 preparatlı antiemetik kombinasiyaya verilir
• Hidratasiya və böyrəklərin qorunması: Müalicədən əvvəl: 1–2 L IV maye (adətən 0,9% NaCl), kalium və maqnezium dəstəyi (ehtiyac olduqda). Müalicədən sonra: əlavə 1–2 L maye (bol sidik ifrazı məqsədilə). Sidikqovucuya ehtiyac olarsa: aşağı dozada furosemid.

Gemsitabin üçün premedikasiya

• Adətən xüsusi premedikasiya tələb olunmur. Lakin allergik reaksiya və ya hiperhəssaslıq tarixçəsi varsa, antihistamin (məsələn, difenhidramin) və kortikosteroid (məsələn, deksametazon) istifadə edilə bilər.
• Yaşlı və ya əvvəllər hematoloji toksiklik keçirmiş pasiyentlərdə neytropeniyaya qarşı aşağı dozada G-CSF (filqrastim) dəstəyi planlaşdırıla bilər (profilaktik deyil, ehtiyac olduqda verilir).

Diqqət yetirilməli hallar

Böyrək funksiyasının yaxından izlənməsi

• Sisplatin nefrotoksikdir.
• Müalicədən əvvəl və hər kurs ərəfəsində kreatinin, GFR və elektrolitlər (Mg, K) yoxlanmalıdır.
• GFR < 60 mL/min olduqda sisplatin əvəzinə karboplatin nəzərdən keçirilməlidir.
• Müalicədən əvvəl və sonra intensiv maye dəstəyi verilməlidir.

Hematoloji toksikliklər (mielosupressiya)

• Gemsitabin xüsusilə neytropeniya və trombositopeniya yarada bilər.
• Hər kursdan əvvəl ümumi qan analizi yoxlanmalıdır.
• Neytrofillər < 1500/mm³ və ya trombositlər < 100000/mm³ olduqda müalicə təxirə salına və ya doza azaldıla bilər.
• Lazım gəldikdə G-CSF (filqrastim) dəstəyi verilə bilər.

Mədə-bağırsaq toksikliyi (ürəkbulanma, qusma)

• Sisplatin yüksək emetogen təsirə malikdir.
• Effektiv qusma əleyhinə profilaktika (5HT₃ antaqonisti + deksametazon ± NK1 antaqonisti) tətbiq edilməlidir.
• Güclü qusma maye-elektrolit tarazlığını poza bilər.

Ototoksiklik

• Sisplatin eşitmə sinirinə toksik təsir göstərə bilər.
• Xüsusilə yaşlı pasiyentlərdə qulaqda küy və eşitmənin zəifləməsi yarana bilər.
• Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı audiometriya lazım ola bilər.

Periferik neyropatiya

• Sisplatinin uzunmüddətli istifadəsi periferik sinirləri zədələyə bilər.
• Əl və ayaqlarda keyimə və iynələnmə kimi simptomlar izlənməlidir.
• Aydın neyropatiya yaranarsa, sisplatin dayandırılmalı və ya dozası azaldılmalıdır.

Qaraciyər funksiyasının pozulması

• Gemsitabin qaraciyərdə metabolizə olunur.
• Müalicədən əvvəl AST/ALT və bilirubin səviyyələri izlənməlidir.
• Göstəricilər yüksək olduqda dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.

İnfeksiya riski

• Neytropeniya fonunda febril neytropeniya inkişaf edə bilər.
• Qızdırma yarandıqda dərhal qiymətləndirmə aparılmalı və antibiotik müalicəsi başlanmalıdır.
• G-CSF dəstəyi tələb oluna bilər.

Funksional vəziyyət və ümumi sağlamlıq

• ECOG ≥2 olan, zəif və ya çox yaşlı pasiyentlərdə toksiklik riski yüksəkdir.
• Alternativ protokollar (məsələn, gemsitabin + karboplatin) nəzərdən keçirilməlidir.

Əlavə təsirlər

Bir neçə dərmanın birgə istifadə olunduğu müalicələrdə hər preparatın özünəməxsus əlavə təsirləri var. Birlikdə tətbiq ediləndə klinik tədqiqatlarda bildirilmiş dərmanla əlaqəli əlavə təsirlər qarşılaşılması mümkün halların ən yaxşı təxminini verir. Gemsitabin–sisplatin kombinasiyası ilə bağlı klinik tədqiqatlarda ən çox bildirilən əlavə təsirlər bunlardır:

• Ürəkbulanma və qusma (75%)
• Ağ qan hüceyrələrinin azalması (leykopeniya) (35%)
• Trombositlərin azalması (trombositopeniya) (31%)
• Böyrək zədələnməsi (26%)
• Əl və ayaq barmaqlarında iynələnmə və ya keyimə (7%)
• Eşitmə itkisi (7%)
• Qırmızı qan hüceyrələrinin azalması (anemiya) (20%)
• İshal (15%)
• İnfeksiya (11%)
• Ağız selikli qişasının iltihabı (mukozit) (4%)