Mesane Kanserinde Sispilatin Gemsitabin Tedavi Protokolü
Gemcitabin sisplatin rejimi, özellikle kas tabakasını tutan veya metastatik mesane kanseri tedavisinde kullanılan bir birinci basamak kemoterapi protokolüdür. Neoadjuvan (ameliyat öncesi) ya da metastatik hastalıkta palyatif amaçla uygulanabilir.
Gemsitabin
- Gemcitabin (2’,2’-diflorodeoksi-sitidin), pirimidin nükleozid analogları sınıfına ait antimetabolit bir kemoterapi ajanıdır. Hücre içine alındıktan sonra aktif metabolitleri olan diflorodeoksi-sitidin trifosfat (dFdCTP) ve diflorodeoksi-sitidin difosfat (dFdCDP) formlarına fosforillenir.
- dFdCTP, DNA sentezi sırasında doğal deoksisitidinin yerine geçerek DNA zincirine entegre olur ve zincir elongasyonunu durdurur. Bu durum DNA replikasyonunu engelleyerek hücre döngüsünün S fazında durmasına ve apoptozun tetiklenmesine neden olur.
- dFdCDP ise ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek hücrenin DNA sentezi için ihtiyaç duyduğu deoksiribonükleotid havuzunu azaltır. Bu da hücresel replikasyon kapasitesini ciddi şekilde düşürür.
- Gemcitabin'in bu çift yönlü etkisi hem DNA sentezine doğrudan müdahale eder hem de nükleotid biyosentezini baskılayarak sitotoksisiteyi artırır.
Sispilatin
- Sispilatin platin içeren bir alkilleyici ajan olarak görev yapar. Hücre içine girdikten sonra klor iyonları, su molekülleri ile yer değiştirerek aktifleşir. Aktifleşmiş sisplatin molekülü, DNA'nın guanin bazlarıyla özellikle N7 pozisyonu üzerinden kovalent bağlar kurar.
- Bu bağlanmaların sonucunda DNA’da intrastrand (aynı zincirde) ve interstrand (karşılıklı zincirler arasında) çapraz bağlar oluşur.
- Bu çapraz bağlanmalar DNA'nın sarmal yapısını bozar, replikasyon ve transkripsiyon mekanizmalarını duraksatır ve DNA hasar yanıt yollarını (örneğin p53 aracılığıyla) aktive eder.
- Hücre bu hasarı onaramazsa programlanmış hücre ölümü (apoptoz) ile sonlanır.
- Sisplatin özellikle hızla çoğalan hücrelerde toksik etki gösterir; ancak DNA tamir mekanizmaları bozulmuş olan tümör hücrelerinde etkinliği daha belirgindir.
Bu iki ajan, farklı ancak tamamlayıcı mekanizmalarla tümör hücrelerinin proliferasyonunu baskılar ve hücre ölümünü tetikler. Kombinasyonları sinerjik etki yaratabilir ve bu nedenle mesane kanseri gibi hızlı çoğalan solid tümörlerde yaygın olarak tercih edilir.
Tedavinin Amacı
Gemcitabin ve sisplatin birlikte, mesane tümörlerini küçültmek ve mesane kanserine bağlı semptomları azaltmak amacıyla verilir.
Bu tedavi;
- Ameliyat sonrasında, mikroskobik kalmış kanser hücrelerini ortadan kaldırmak için,
- Ameliyat öncesinde ise, mesane tümörünü küçültmek ve yapılacak ameliyatın boyutunu azaltmak amacıyla uygulanabilir.
- Eğer metastatik hastalık yoksa (yani kanser sadece mesane ile sınırlıysa ve vücudun diğer bölgelerine yayılmamışsa), gemcitabin ve sisplatin tedavisi genellikle kür (tam iyileşme) amacıyla uygulanır.
- Eğer metastatik hastalık varsa (yani kanser mesaneden vücudun başka bölgelerine yayılmışsa), bu tedavi genellikle kür amacıyla verilmez. Bunun yerine tümörleri küçültmek, mesane kanseri kaynaklı semptomları azaltmak ve yaşam süresini uzatmak amacıyla kullanılır.
Tedavi Endikasyonları
Kas Tabakasına İnvaze Mesane Kanseri
Neoadjuvan tedavi (ameliyat öncesi):
- Radikal sistektomi öncesinde tümör boyutunu ve evresini küçültmek.
- Cerrahinin etkinliğini artırmak ve mikrometastatik hastalığı hedef almak.
- Amaç; kür sağlamak.
- Adjuvan tedavi (ameliyat sonrası) (daha az yaygın): Lenf nodu pozitifliği ya da yüksek riskli patoloji varlığında uygulanabilir.
Metastatik veya Lokal İlerlemiş Ürotelyal Mesane Kanseri
- İleri evre veya yayılmış hastalıkta birinci basamak tedavi olarak verilir.
- Özellikle iyi performans durumuna sahip, renal fonksiyonları yeterli olan hastalar için uygundur.
- Amaç; tümör yükünü azaltmak, semptomları kontrol altına almak ve yaşam süresini uzatmak.
- Non-ürotelyal alt tiplerde de seçilmiş olgularda kullanılabilir.
Tedavi Uygunluk Kriterleri
Renal Fonksiyon (Böbrek Yetisi)
- Glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ≥ 60 mL/dk olmalıdır.
- Sisplatin nefrotoksiktir; yetersiz böbrek fonksiyonu ciddi hasara yol açabilir.
- Düşük GFR’si olan hastalarda karboplatin tercih edilir.
Performans Durumu
- ECOG performans skoru 0–1 olmalıdır.
- Bu skor hastanın günlük yaşam aktivitelerini sürdürebilme düzeyini gösterir.
- Daha düşük performansa sahip hastalar tedaviyi tolere edemez.
Hematolojik Durum
- Yeterli kemik iliği rezervi gereklidir.
- Mutlak nötrofil sayısı ≥ 1500/mm³
- Trombosit ≥ 100.000/mm³
- Hemoglobin > 9 g/dL
- Myelosupresyon riski nedeniyle önemlidir.
İyi Karaciğer Fonksiyonu
- Transaminazlar (AST/ALT) < 2.5 x ULN
- Bilirubin < 1.5 x ULN
- Gemcitabin metabolizması karaciğerden gerçekleşir.
İyi Genel Sistemik Durum
Ciddi eşlik eden hastalıkların (kalp yetmezliği, kontrolsüz diyabet, aktif enfeksiyon vb.) olmaması gerekir.
İşitme durumu (opsiyonel)
Sisplatin ototoksik olabilir. Mevcut işitme kaybı varsa risk artar.
Hidratasyon ve destek tedaviye uyum
Sisplatin uygulaması öncesi ve sonrası yoğun IV sıvı desteği gerekir. Bu desteği tolere edebilecek durumda olmalıdır.
Tedaviye Uygun Olmayan Durumlar (Kontrendikasyonlar)
- GFR < 60 mL/dk (nefrotoksisite riski nedeniyle)
- ECOG ≥ 2 (düşük performans)
- Ciddi işitme kaybı (ototoksisite riski)
- Aktif enfeksiyon veya ağır komorbid hastalıklar
- Karaciğer veya kemik iliği yetmezliği
Gemcitabin + Karboplatin: Böbrek fonksiyonu sınırlı olan, yaşlı veya frajil hastalar için daha az toksik bir alternatiftir.
SGK Geri Ödeme Durumu
Türkiye'de, Sispilatin Gemsitabin kombinasyon tedavisi, Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından rutin olarak geri ödeme kapsamındadır.
Doz Aralığı
Gemcitabin: 1000–1250 mg/m²IV infüzyon, 1. Ve 8. Günler
Sisplatin: 70–75 mg/m² (tek doz) IV infüzyon 1. Gün
Döngü süresi: 21 gün
Toplam kür sayısı: Genellikle 4 ila 6 kür (hastanın yanıtı ve toleransına göre belirlenir)
Tedavi süresi: Yaklaşık 3 ila 4.5 ay
Premedikasyon:
Sisplatin İçin Premedikasyon
- Antiemetik Profilaksi (Yüksek Emetojenik Risk) : 5-HT₃ reseptör antagonisti (örn. ondansetron veya granisetron), Deksametazon (8–20 mg IV), NK1 reseptör antagonisti (örn. aprepitant veya fosaprepitant) tercihen 3’lü antiemetik kombinasyon
- Hidrasyon ve Nefroproteksiyon: Tedavi öncesi; 1–2 L IV sıvı (genellikle %0.9 NaCl), Potasyum ve magnezyum desteği (gerekliyse) Tedavi sonrası; 1–2 L sıvı daha (bol idrara çıkış sağlanması amaçlanır). İdrar söktürücü gerekirse: düşük doz furosemid
Gemcitabin İçin Premedikasyon
- Genellikle özel bir premedikasyon gerektirmez, ancak alerjik reaksiyon ya da aşırı duyarlılık öyküsü varsa; Antihistaminik (örn. difenhidramin), Kortikosteroid (örn. deksametazon)
- İleri yaş veya daha önce hematolojik toksisite yaşamış hastalarda: Düşük doz G-CSF (filgrastim) destek tedavisi, nötropeniye karşı planlanabilir (profilaktik olarak değil, gerektiğinde verilir).
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Böbrek Fonksiyonlarının Yakından İzlenmesi
- Sisplatin nefrotoksiktir.
- Tedavi öncesi ve her kür öncesi: kreatinin, GFR, elektrolitler (Mg, K) kontrol edilmelidir.
- GFR < 60 mL/dk ise sisplatin yerine karboplatin düşünülmelidir.
- Yoğun sıvı desteği tedavi öncesi ve sonrası uygulanmalıdır.
Hematolojik Toksisiteler (Myelosupresyon)
- Gemcitabin özellikle nötropeni ve trombositopeni yapabilir.
- Her kür öncesi; Tam kan sayımı kontrol edilmelidir.
- Nötrofil < 1500/mm³ veya trombosit < 100.000/mm³ ise tedavi ertelenebilir veya doz azaltılabilir.
- Gerekirse G-CSF (filgrastim) destek tedavisi verilebilir.
Gastrointestinal Toksisite (Bulantı, Kusma)
- Sisplatin yüksek derecede emetojeniktir.
- Etkili antiemetik profilaksi (5HT₃ antagonisti + deksametazon ± NK1 antagonisti) uygulanmalıdır.
- Şiddetli kusma sıvı-elektrolit dengesini bozabilir.
Ototoksisite
- Sisplatin işitme siniri üzerinde toksik etki gösterebilir.
- Özellikle ileri yaş hastalarda kulak çınlaması, işitme azalması gelişebilir.
- Tedavi öncesi ve sırasında odyometri değerlendirmesi gerekebilir.
Periferik Nöropati
- Uzun süreli sisplatin kullanımı periferik sinir hasarına yol açabilir.
- Ellerde/ayaklarda uyuşma, karıncalanma gibi semptomlar izlenmelidir.
- Belirgin nöropati gelişirse sisplatin kesilmeli veya dozu azaltılmalıdır.
Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu
- Gemcitabin karaciğerden metabolize edilir.
- AST/ALT, bilirubin düzeyleri tedavi öncesi izlenmelidir.
- Yüksek değerlerde doz ayarlaması gerekebilir.
Enfeksiyon Riski
- Nötropeniye bağlı olarak febril nötropeni gelişebilir.
- Ateş geliştiğinde derhal değerlendirme yapılmalı ve antibiyotik tedavisi başlanmalıdır.
- G-CSF desteği gerekebilir.
Performans Durumu ve Genel Sağlık
- ECOG ≥2 olan, frajil ya da çok yaşlı hastalarda toksisite riski yüksektir.
- Alternatif protokoller (örneğin gemcitabin + karboplatin) düşünülmelidir.
Yan Etkiler
Çoklu ilaç tedavilerinde, her bir ilacın kendine özgü yan etkileri vardır. Bu ilaçlar birlikte verildiğinde, klinik çalışmalarda bildirilen ilaçla ilişkili yan etkiler, karşılaşılması muhtemel durumlar için en iyi tahmini sağlar. Klinik çalışmalarda, gemcitabin ile sisplatin kombinasyonuna ait en sık bildirilen yan etkiler aşağıda verilmiştir:
- Bulantı ve kusma (%75)
- Düşük beyaz kan hücreleri (lökopeni) (%35)
- Düşük trombosit (trombositopeni) (%31)
- Böbrek hasarı (%26)
- Parmaklarda ve ayak parmaklarında karıncalanma veya uyuşma (%7)
- İşitme kaybı (%7)
- Düşük kırmızı kan hücreleri (anemi) (%20)
- İshal (%15)
- Enfeksiyon (%11)
- Ağız içi iltihabı (mukozit) (%4)
