Протокол лечения рака мочевого пузыря цисплатином и гемцитабином

Схема гемцитабин–цисплатин — протокол химиотерапии первой линии, применяемый прежде всего при мышечно-инвазивном или метастатическом раке мочевого пузыря. Она может назначаться неоадъювантно (до операции) либо с паллиативной целью при метастатическом заболевании.

Гемцитабин

• Гемцитабин (2’,2’-дифтордезоксицитидин) — противоопухолевый антиметаболит из класса аналогов пиримидиновых нуклеозидов. После поступления в клетку он фосфорилируется с образованием активных метаболитов: дифтордезоксицитидинтрифосфата (dFdCTP) и дифтордезоксицитидиндифосфата (dFdCDP).
• Во время синтеза ДНК dFdCTP встраивается в ее цепь вместо природного дезоксицитидина и прекращает удлинение цепи. Это блокирует репликацию ДНК, вызывает остановку клеточного цикла в фазе S и запускает апоптоз.
• dFdCDP ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу, уменьшая запас дезоксирибонуклеотидов, необходимых клетке для синтеза ДНК. Это значительно снижает ее способность к репликации.
• Такое двойное действие гемцитабина непосредственно нарушает синтез ДНК и одновременно подавляет биосинтез нуклеотидов, усиливая цитотоксичность.

Цисплатин

• Цисплатин действует как платиносодержащий алкилирующий препарат. После поступления в клетку он активируется за счет замещения ионов хлора молекулами воды. Активированная молекула цисплатина образует ковалентные связи с гуаниновыми основаниями ДНК, прежде всего в положении N7.
• В результате возникают внутрицепочечные (в пределах одной цепи) и межцепочечные (между противоположными цепями) сшивки ДНК.
• Эти сшивки нарушают спиральную структуру ДНК, останавливают механизмы репликации и транскрипции и активируют пути ответа на повреждение ДНК (например, через p53).
• Если клетка не может исправить повреждение, она погибает путем запрограммированной клеточной гибели — апоптоза.
• Цисплатин особенно токсичен для быстро делящихся клеток; при этом его действие сильнее выражено в опухолевых клетках с нарушенными механизмами репарации ДНК.

Эти два препарата подавляют пролиферацию опухолевых клеток и вызывают их гибель с помощью разных, но дополняющих друг друга механизмов. Их сочетание может обеспечивать синергетическое действие, поэтому его часто выбирают при быстро растущих солидных опухолях, таких как рак мочевого пузыря.

Цель лечения

Гемцитабин и цисплатин назначают вместе, чтобы уменьшить опухоли мочевого пузыря и симптомы, связанные с раком мочевого пузыря.

Это лечение может применяться:

• После операции — для уничтожения оставшихся микроскопических раковых клеток;
• До операции — для уменьшения опухоли мочевого пузыря и объема предстоящего хирургического вмешательства.
• При отсутствии метастатического заболевания (то есть если рак ограничен мочевым пузырем и не распространился на другие части тела) гемцитабин и цисплатин обычно назначают с целью полного излечения.
• При метастатическом заболевании (когда рак распространился из мочевого пузыря в другие части тела) это лечение обычно не направлено на полное излечение. Его применяют для уменьшения опухолей, ослабления симптомов рака мочевого пузыря и продления жизни.

Показания к лечению

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Неоадъювантное лечение (до операции):

• Уменьшение размеров и стадии опухоли перед радикальной цистэктомией.
• Повышение эффективности операции и воздействие на микрометастатическое заболевание.
• Цель — полное излечение.
• Адъювантное лечение (после операции) применяется реже; оно возможно при поражении лимфатических узлов или патологии высокого риска.

Метастатический или местно-распространенный уротелиальный рак мочевого пузыря

• При распространенном или метастатическом заболевании назначается в первой линии.
• Особенно подходит пациентам с хорошим общим функциональным состоянием и достаточной функцией почек.
• Цель — уменьшение опухолевой нагрузки, контроль симптомов и продление жизни.
• В отдельных случаях может применяться и при неуротелиальных подтипах.

Критерии возможности проведения лечения

Функция почек

• Скорость клубочковой фильтрации (GFR) должна быть ≥ 60 mL/min.
• Цисплатин нефротоксичен; при недостаточной функции почек возможно серьезное повреждение.
• При низкой GFR предпочтение отдают карбоплатину.

Функциональное состояние

• Показатель функционального статуса ECOG должен составлять 0–1.
• Эта оценка отражает способность пациента выполнять повседневные действия.
• Пациенты с худшим функциональным состоянием не переносят лечение.

Гематологические показатели

• Необходим достаточный резерв костного мозга.
• Абсолютное число нейтрофилов ≥ 1500/mm³
• Тромбоциты ≥ 100000/mm³
• Гемоглобин > 9 g/dL
• Это важно из-за риска миелосупрессии.

Хорошая функция печени

• Трансаминазы (AST/ALT) < 2,5 x ULN
• Билирубин < 1,5 x ULN
• Метаболизм гемцитабина происходит в печени.

Хорошее общее состояние организма

Не должно быть тяжелых сопутствующих заболеваний (сердечной недостаточности, неконтролируемого диабета, активной инфекции и т. д.).

Состояние слуха (по необходимости)

Цисплатин может быть ототоксичен. При уже имеющейся потере слуха риск повышается.

Переносимость гидратации и поддерживающего лечения

До и после введения цисплатина необходима интенсивная внутривенная (IV) инфузионная поддержка. Пациент должен быть способен ее переносить.

Состояния, при которых лечение не подходит (противопоказания)

• GFR < 60 mL/min (из-за риска нефротоксичности)
• ECOG ≥ 2 (низкий функциональный статус)
• Выраженная потеря слуха (риск ототоксичности)
• Активная инфекция или тяжелые сопутствующие заболевания
• Печеночная или костномозговая недостаточность

Гемцитабин + карбоплатин: менее токсичная альтернатива для пациентов с ограниченной функцией почек, пожилых или ослабленных пациентов.

Возмещение стоимости SGK

В Турции комбинированное лечение цисплатином и гемцитабином входит в стандартное покрытие Учреждения социального обеспечения (SGK).

Режим дозирования

Гемцитабин: 1000–1250 mg/m²IV (внутривенная инфузия), дни 1 и 8

Цисплатин: 70–75 mg/m² (однократная доза), внутривенная (IV) инфузия в день 1

Продолжительность цикла: 21 день

Общее количество циклов: Обычно от 4 до 6 циклов (в зависимости от ответа и переносимости)

Продолжительность лечения: Примерно от 3 до 4,5 месяца

Премедикация:

Премедикация перед цисплатином

• Противорвотная профилактика (высокий эметогенный риск) : Антагонист 5-HT₃-рецепторов (например, ондансетрон или гранисетрон), дексаметазон (8–20 mg IV), антагонист NK1-рецепторов (например, апрепитант или фосапрепитант); предпочтительна противорвотная комбинация из 3 препаратов
• Гидратация и нефропротекция: До лечения: 1–2 L жидкости IV (обычно 0,9% NaCl), восполнение калия и магния (при необходимости). После лечения: еще 1–2 L жидкости (для обеспечения обильного диуреза). При необходимости мочегонного средства — низкая доза фуросемида.

Премедикация перед гемцитабином

• Обычно специальная премедикация не требуется. Однако при аллергических реакциях или гиперчувствительности в анамнезе применяют антигистаминный препарат (например, дифенгидрамин) и кортикостероид (например, дексаметазон).
• У пожилых пациентов или пациентов с гематологической токсичностью в прошлом может быть запланирована поддержка низкой дозой G-CSF (филграстимом) против нейтропении (не профилактически, а по необходимости).

Меры предосторожности

Тщательный контроль функции почек

• Цисплатин нефротоксичен.
• Перед началом лечения и перед каждым циклом необходимо проверять креатинин, GFR и электролиты (Mg, K).
• При GFR < 60 mL/min следует рассмотреть карбоплатин вместо цисплатина.
• До и после лечения необходима интенсивная инфузионная поддержка.

Гематологическая токсичность (миелосупрессия)

• Гемцитабин может вызывать прежде всего нейтропению и тромбоцитопению.
• Перед каждым циклом необходимо проверять общий анализ крови.
• Если число нейтрофилов < 1500/mm³ или тромбоцитов < 100000/mm³, лечение можно отложить или снизить дозу.
• При необходимости может применяться поддержка G-CSF (филграстимом).

Желудочно-кишечная токсичность (тошнота, рвота)

• Цисплатин обладает высокой эметогенностью.
• Необходима эффективная противорвотная профилактика (антагонист 5HT₃ + дексаметазон ± антагонист NK1).
• Сильная рвота может нарушить водно-электролитный баланс.

Ототоксичность

• Цисплатин может оказывать токсическое действие на слуховой нерв.
• Особенно у пожилых пациентов возможны шум в ушах и снижение слуха.
• До и во время лечения может потребоваться аудиометрическое обследование.

Периферическая нейропатия

• Длительное применение цисплатина может повредить периферические нервы.
• Следует отслеживать такие симптомы, как онемение и покалывание в кистях и стопах.
• При выраженной нейропатии цисплатин следует отменить или снизить его дозу.

Нарушение функции печени

• Гемцитабин метаболизируется в печени.
• Перед лечением необходимо контролировать AST/ALT и билирубин.
• При повышенных показателях может потребоваться коррекция дозы.

Риск инфекции

• На фоне нейтропении может развиться фебрильная нейтропения.
• При повышении температуры необходимо немедленное обследование и начало антибактериальной терапии.
• Может потребоваться поддержка G-CSF.

Функциональное состояние и общее здоровье

• У пациентов с ECOG ≥2, ослабленных или очень пожилых пациентов риск токсичности высок.
• Следует рассмотреть альтернативные схемы (например, гемцитабин + карбоплатин).

Нежелательные явления

При многокомпонентном лекарственном лечении у каждого препарата есть собственные нежелательные явления. При совместном назначении наилучшую оценку вероятных проблем дают связанные с препаратами нежелательные явления, описанные в клинических исследованиях. Ниже перечислены наиболее часто зарегистрированные в исследованиях нежелательные явления комбинации гемцитабина и цисплатина:

• Тошнота и рвота (75%)
• Снижение числа лейкоцитов (лейкопения) (35%)
• Снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения) (31%)
• Повреждение почек (26%)
• Покалывание или онемение пальцев рук и ног (7%)
• Потеря слуха (7%)
• Снижение числа эритроцитов (анемия) (20%)
• Диарея (15%)
• Инфекция (11%)
• Воспаление слизистой полости рта (мукозит) (4%)