შარდის ბუშტის კიბოში ცისპლატინითა და გემციტაბინით მკურნალობის პროტოკოლი

გემციტაბინისა და ცისპლატინის სქემა პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიის პროტოკოლია, რომელიც განსაკუთრებით გამოიყენება კუნთოვან შრეში შეჭრილი ან მეტასტაზური შარდის ბუშტის კიბოს სამკურნალოდ. მისი გამოყენება შეიძლება ნეოადიუვანტურად (ოპერაციამდე) ან მეტასტაზური დაავადების დროს პალიატიური მიზნით.

გემციტაბინი

• გემციტაბინი (2’,2’-დიფტორდეოქსიციტიდინი) არის პირიმიდინის ნუკლეოზიდური ანალოგების კლასის ანტიმეტაბოლიტური ქიმიოთერაპიული აგენტი. უჯრედში მოხვედრის შემდეგ ფოსფორილირდება აქტიურ მეტაბოლიტებად — დიფტორდეოქსიციტიდინტრიფოსფატად (dFdCTP) და დიფტორდეოქსიციტიდინდიფოსფატად (dFdCDP).
• dFdCTP დნმ-ის სინთეზისას ბუნებრივ დეოქსიციტიდინს ანაცვლებს, დნმ-ის ჯაჭვში ერთვება და მის გახანგრძლივებას აჩერებს. ეს აფერხებს დნმ-ის რეპლიკაციას, იწვევს უჯრედული ციკლის S ფაზაში შეჩერებას და აპოპტოზის გააქტიურებას.
• dFdCDP კი ფერმენტ რიბონუკლეოტიდრედუქტაზას თრგუნავს და ამცირებს დეოქსირიბონუკლეოტიდების მარაგს, რომელიც უჯრედს დნმ-ის სინთეზისთვის სჭირდება. ამის შედეგად უჯრედის რეპლიკაციის უნარი მნიშვნელოვნად მცირდება.
• გემციტაბინის ორმხრივი მოქმედება უშუალოდ ერევა დნმ-ის სინთეზში და ნუკლეოტიდების ბიოსინთეზის დათრგუნვით ზრდის ციტოტოქსიკურობას.

ცისპლატინი

• ცისპლატინი მოქმედებს როგორც პლატინის შემცველი ალკილირებადი აგენტი. უჯრედში მოხვედრის შემდეგ ქლორის იონები წყლის მოლეკულებით ჩანაცვლდება და პრეპარატი აქტიურდება. აქტიური ცისპლატინი დნმ-ის გუანინის ფუძეებთან, განსაკუთრებით N7 პოზიციაში, კოვალენტურ ბმებს ქმნის.
• შედეგად დნმ-ში წარმოიქმნება ჯვარედინი ბმები როგორც ერთსა და იმავე ჯაჭვში, ისე ურთიერთსაპირისპირო ჯაჭვებს შორის.
• ეს ჯვარედინი ბმები არღვევს დნმ-ის სპირალურ სტრუქტურას, აფერხებს რეპლიკაციისა და ტრანსკრიფციის მექანიზმებს და ააქტიურებს დნმ-ის დაზიანებაზე პასუხის გზებს (მაგ., p53-ის მეშვეობით).
• თუ უჯრედი ამ დაზიანებას ვერ აღადგენს, იღუპება დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის, ანუ აპოპტოზის გზით.
• ცისპლატინი განსაკუთრებით ტოქსიკურია სწრაფად გამრავლებადი უჯრედებისთვის, თუმცა უფრო გამოხატული ეფექტურობა აქვს სიმსივნურ უჯრედებში, რომელთა დნმ-ის აღდგენის მექანიზმებიც დარღვეულია.

ეს ორი აგენტი განსხვავებული, მაგრამ ურთიერთშემავსებელი მექანიზმებით თრგუნავს სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციას და იწვევს მათ სიკვდილს. კომბინაციას შეიძლება სინერგიული ეფექტი ჰქონდეს, ამიტომ ხშირად გამოიყენება სწრაფად მზარდი სოლიდური სიმსივნეების, მათ შორის შარდის ბუშტის კიბოს დროს.

მკურნალობის მიზანი

გემციტაბინი და ცისპლატინი ერთად ინიშნება შარდის ბუშტის სიმსივნეების შესამცირებლად და ამ კიბოთი გამოწვეული სიმპტომების შესამსუბუქებლად.

ეს მკურნალობა შეიძლება ჩატარდეს:

• ოპერაციის შემდეგ — დარჩენილი მიკროსკოპული სიმსივნური უჯრედების გასანადგურებლად;
• ოპერაციამდე — შარდის ბუშტის სიმსივნის შესამცირებლად და დაგეგმილი ოპერაციის მოცულობის დასაპატარავებლად.
• თუ მეტასტაზური დაავადება არ არის (ანუ კიბო მხოლოდ შარდის ბუშტშია და სხეულის სხვა ნაწილებში არ გავრცელებულა), გემციტაბინითა და ცისპლატინით მკურნალობა, ჩვეულებრივ, სრული განკურნების მიზნით ტარდება.
• თუ დაავადება მეტასტაზურია (ანუ კიბო შარდის ბუშტიდან სხეულის სხვა ნაწილებში გავრცელდა), ეს მკურნალობა, ჩვეულებრივ, განკურნების მიზნით არ ინიშნება. იგი გამოიყენება სიმსივნეების შესამცირებლად, შარდის ბუშტის კიბოს სიმპტომების შესამსუბუქებლად და სიცოცხლის გასახანგრძლივებლად.

მკურნალობის ჩვენებები

შარდის ბუშტის კიბო კუნთოვან შრეში ინვაზიით

ნეოადიუვანტური მკურნალობა (ოპერაციამდე):

• რადიკალურ ცისტექტომიამდე სიმსივნის ზომისა და სტადიის შემცირება.
• ქირურგიული მკურნალობის ეფექტურობის გაზრდა და მიკრომეტასტაზურ დაავადებაზე მოქმედება.
• მიზანი — განკურნება.
• ადიუვანტური მკურნალობა (ოპერაციის შემდეგ) (ნაკლებად გავრცელებული): შეიძლება ჩატარდეს ლიმფური კვანძების დადებითობის ან მაღალი რისკის პათოლოგიური ნიშნების არსებობისას.

მეტასტაზური ან ადგილობრივად შორსწასული შარდის ბუშტის უროთელური კიბო

• ინიშნება პირველი ხაზის მკურნალობად შორსწასული ან გავრცელებული დაავადების დროს.
• განსაკუთრებით შესაფერისია კარგი ფუნქციური სტატუსისა და საკმარისი თირკმლის ფუნქციის მქონე პაციენტებისთვის.
• მიზანია სიმსივნური დატვირთვის შემცირება, სიმპტომების კონტროლი და სიცოცხლის გახანგრძლივება.
• შერჩეულ შემთხვევებში შეიძლება გამოყენებულ იქნეს არაუროთელური ქვეტიპების დროსაც.

მკურნალობისთვის შესაბამისობის კრიტერიუმები

თირკმლის ფუნქცია

• გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე (GFR) უნდა იყოს ≥ 60 mL/წთ.
• ცისპლატინი ნეფროტოქსიკურია; თირკმლის არასაკმარისმა ფუნქციამ შეიძლება მძიმე დაზიანება გამოიწვიოს.
• დაბალი GFR-ის მქონე პაციენტებში უპირატესობა კარბოპლატინს ენიჭება.

ფუნქციური სტატუსი

• ECOG ფუნქციური სტატუსის ქულა უნდა იყოს 0–1.
• ეს ქულა ასახავს პაციენტის ყოველდღიური საქმიანობის შესრულების შესაძლებლობას.
• უარესი ფუნქციური სტატუსის მქონე პაციენტები მკურნალობას ვერ იტანენ.

ჰემატოლოგიური მდგომარეობა

• აუცილებელია ძვლის ტვინის საკმარისი რეზერვი.
• ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა ≥ 1500/mm³
• თრომბოციტები ≥ 100000/mm³
• ჰემოგლობინი > 9 g/dL
• ეს მნიშვნელოვანია მიელოსუპრესიის რისკის გამო.

ღვიძლის კარგი ფუნქცია

• ტრანსამინაზები (AST/ALT) < 2,5 x ULN
• ბილირუბინი < 1,5 x ULN
• გემციტაბინის მეტაბოლიზმი ღვიძლში მიმდინარეობს.

კარგი ზოგადი სისტემური მდგომარეობა

არ უნდა არსებობდეს მძიმე თანმხლები დაავადებები (გულის უკმარისობა, უკონტროლო დიაბეტი, აქტიური ინფექცია და სხვ.).

სმენის მდგომარეობა (არჩევითი)

ცისპლატინი შეიძლება ოტოტოქსიკური იყოს. უკვე არსებული სმენის დაქვეითებისას რისკი იზრდება.

ჰიდრატაციისა და მხარდამჭერი მკურნალობის ატანის უნარი

ცისპლატინის შეყვანამდე და შემდეგ საჭიროა ინტენსიური IV სითხური მხარდაჭერა. პაციენტს მისი ატანა უნდა შეეძლოს.

მდგომარეობები, როცა მკურნალობა შეუფერებელია (უკუჩვენებები)

• GFR < 60 mL/წთ (ნეფროტოქსიკურობის რისკის გამო)
• ECOG ≥ 2 (ცუდი ფუნქციური სტატუსი)
• მძიმე სმენის დაქვეითება (ოტოტოქსიკურობის რისკი)
• აქტიური ინფექცია ან მძიმე თანმხლები დაავადებები
• ღვიძლის ან ძვლის ტვინის უკმარისობა

გემციტაბინი + კარბოპლატინი: ნაკლებად ტოქსიკური ალტერნატივაა თირკმლის შეზღუდული ფუნქციის მქონე, ხანდაზმული ან სისუსტით გამორჩეული პაციენტებისთვის.

SGK-ის მიერ ანაზღაურების სტატუსი

თურქეთში ცისპლატინისა და გემციტაბინის კომბინაციური მკურნალობა სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) მიერ ჩვეულებრივ ანაზღაურდება.

დოზირების ინტერვალი

გემციტაბინი: 1000–1250 mg/m²IV ინფუზია, 1-ელ და 8-ე დღეებში

ცისპლატინი: 70–75 mg/m² (ერთჯერადი დოზა) IV ინფუზია 1-ელ დღეს

ციკლის ხანგრძლივობა: 21 დღე

კურსების საერთო რაოდენობა: ჩვეულებრივ 4-დან 6 კურსამდე (განისაზღვრება პაციენტის პასუხისა და ამტანობის მიხედვით)

მკურნალობის ხანგრძლივობა: დაახლოებით 3-დან 4,5 თვემდე

პრემედიკაცია:

ცისპლატინის პრემედიკაცია

• ანტიემეტური პროფილაქტიკა (ღებინების მაღალი რისკი) : 5-HT₃ რეცეპტორის ანტაგონისტი (მაგ., ონდანსეტრონი ან გრანისეტრონი), დექსამეტაზონი (8–20 mg IV), NK1 რეცეპტორის ანტაგონისტი (მაგ., აპრეპიტანტი ან ფოსაპრეპიტანტი); სასურველია 3 კომპონენტიანი ანტიემეტური კომბინაცია
• ჰიდრატაცია და ნეფროპროტექცია: მკურნალობამდე — 1–2 L IV სითხე (ჩვეულებრივ 0,9% NaCl), საჭიროების შემთხვევაში კალიუმისა და მაგნიუმის დამატება; მკურნალობის შემდეგ — კიდევ 1–2 L სითხე (მიზანია უხვი შარდის გამოყოფა). თუ შარდმდენია საჭირო — ფუროსემიდის დაბალი დოზა

გემციტაბინის პრემედიკაცია

• ჩვეულებრივ სპეციალური პრემედიკაცია არ სჭირდება, თუმცა ალერგიული რეაქციის ან ჰიპერმგრძნობელობის ანამნეზისას შეიძლება ანტიჰისტამინური საშუალება (მაგ., დიფენჰიდრამინი) და კორტიკოსტეროიდი (მაგ., დექსამეტაზონი).
• ხანდაზმულ პაციენტებში ან მათში, ვისაც მანამდე ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა ჰქონდა, ნეიტროპენიის წინააღმდეგ შეიძლება დაიგეგმოს G-CSF-ის (ფილგრასტიმის) დაბალი დოზით მხარდაჭერა — არა პროფილაქტიკურად, არამედ საჭიროებისამებრ.

საყურადღებო მდგომარეობები

თირკმლის ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი

• ცისპლატინი ნეფროტოქსიკურია.
• მკურნალობის დაწყებამდე და ყოველი კურსის წინ უნდა შემოწმდეს კრეატინინი, GFR და ელექტროლიტები (Mg, K).
• თუ GFR < 60 mL/წთ, ცისპლატინის ნაცვლად უნდა განიხილონ კარბოპლატინი.
• ინტენსიური სითხური მხარდაჭერა უნდა ჩატარდეს მკურნალობამდე და მის შემდეგ.

ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა (მიელოსუპრესია)

• გემციტაბინმა განსაკუთრებით შეიძლება გამოიწვიოს ნეიტროპენია და თრომბოციტოპენია.
• ყოველი კურსის წინ უნდა შემოწმდეს სისხლის საერთო ანალიზი.
• თუ ნეიტროფილები < 1500/mm³ ან თრომბოციტები < 100000/mm³, მკურნალობა შეიძლება გადაიდოს ან დოზა შემცირდეს.
• საჭიროების შემთხვევაში შეიძლება ჩატარდეს მხარდაჭერა G-CSF-ით (ფილგრასტიმი).

გასტროინტესტინური ტოქსიკურობა (გულისრევა, ღებინება)

• ცისპლატინი ძლიერ ემეტოგენურია.
• საჭიროა ეფექტური ანტიემეტური პროფილაქტიკა (5HT₃ ანტაგონისტი + დექსამეტაზონი ± NK1 ანტაგონისტი).
• ძლიერმა ღებინებამ შეიძლება დაარღვიოს სითხისა და ელექტროლიტების ბალანსი.

ოტოტოქსიკურობა

• ცისპლატინს შეიძლება ტოქსიკური მოქმედება ჰქონდეს სმენის ნერვზე.
• განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებში შეიძლება განვითარდეს ყურებში ხმაური და სმენის დაქვეითება.
• მკურნალობის დაწყებამდე და მის განმავლობაში შესაძლოა საჭირო გახდეს აუდიომეტრიული შეფასება.

პერიფერიული ნეიროპათია

• ცისპლატინის ხანგრძლივმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს პერიფერიული ნერვების დაზიანება.
• უნდა გაკონტროლდეს ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა ხელებისა და ფეხების დაბუჟება და ჩხვლეტა.
• მნიშვნელოვანი ნეიროპათიის განვითარებისას ცისპლატინი უნდა შეწყდეს ან მისი დოზა შემცირდეს.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

• გემციტაბინი ღვიძლში მეტაბოლიზდება.
• მკურნალობის დაწყებამდე უნდა გაკონტროლდეს AST/ALT-ისა და ბილირუბინის დონეები.
• მაღალი მაჩვენებლებისას შესაძლოა საჭირო გახდეს დოზის კორექცია.

ინფექციის რისკი

• ნეიტროპენიის ფონზე შეიძლება განვითარდეს ფებრილური ნეიტროპენია.
• ცხელების განვითარებისას საჭიროა დაუყოვნებელი შეფასება და ანტიბიოტიკოთერაპიის დაწყება.
• შესაძლოა საჭირო გახდეს G-CSF-ით მხარდაჭერა.

ფუნქციური სტატუსი და ზოგადი ჯანმრთელობა

• ECOG ≥2-ის, სისუსტის ან ძალიან ხანდაზმული ასაკის მქონე პაციენტებში ტოქსიკურობის რისკი მაღალია.
• უნდა განიხილონ ალტერნატიული პროტოკოლები (მაგ., გემციტაბინი + კარბოპლატინი).

გვერდითი ეფექტები

რამდენიმე პრეპარატით მკურნალობისას თითოეულ მედიკამენტს საკუთარი გვერდითი ეფექტები აქვს. მათი ერთად გამოყენებისას კლინიკურ კვლევებში აღწერილი პრეპარატთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტები ყველაზე უკეთ გვიჩვენებს მოსალოდნელ მოვლენებს. ქვემოთ ჩამოთვლილია გემციტაბინისა და ცისპლატინის კომბინაციის ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი ეფექტები კლინიკური კვლევებიდან:

• გულისრევა და ღებინება (75%)
• სისხლის თეთრი უჯრედების დაქვეითება (ლეიკოპენია) (35%)
• თრომბოციტების დაქვეითება (თრომბოციტოპენია) (31%)
• თირკმლის დაზიანება (26%)
• ხელისა და ფეხის თითებში ჩხვლეტა ან დაბუჟება (7%)
• სმენის დაკარგვა (7%)
• ერითროციტების დაქვეითება (ანემია) (20%)
• დიარეა (15%)
• ინფექცია (11%)
• პირის ღრუს ანთება (მუკოზიტი) (4%)