Die Ära der ctDNA- und molekular gesteuerten Krebstherapie hat begonnen
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In diesem Artikel
ctDNA- und TOMR-Studien
Das Paradigma der „Therapie nach molekularem Ansprechen“ (Treat On Molecular Response) bei urogenitalen, gastrointestinalen und Brustkrebserkrankungen
Paradigmenwechsel: Von „Treat All“ zu „Treat on Molecular Response“
Adjuvante (vorbeugende) Krebstherapien werden traditionell anhand von Tumorstadium und histopathologischen Merkmalen bei großen Patientengruppen eingesetzt, um Rückfälle zu verhindern. Dieser Ansatz kann jedoch bereits geheilte Patienten unnötiger Toxizität aussetzen („Übertherapie“) oder Hochrisikopatienten unzureichend behandeln („Untertherapie“).
Seit 2025 sind tumorspezifische Analysen von ctDNA (zirkulierender Tumor-DNA) (z. B. Signatera) zu den stärksten Biomarkern einer individualisierten Therapie geworden, indem sie mikroskopische Resterkrankung (MRD) nachweisen. Diese Monografie fasst technische Einzelheiten, Auswahlkriterien und statistische Ergebnisse (HR, p-Werte) wegweisender Studien wie IMvigor011, CheckMate 274, CIRCULATE und DARE zusammen.
Urogenitale (GU) Krebserkrankungen
CheckMate 274: Adjuvantes Nivolumab (5-Jahres-Daten) PROGNOSTISCH
Studiendesign
Phase 3, randomisiert, doppelblind, multizentrisch.
Population (N=709)
Muskelinvasives Urothelkarzinom (MIBC) mit hohem Risiko nach radikaler Resektion (ypT2-pT4a/ypN+ oder ohne Neoadjuvanz pT3-pT4a/pN+).
Arme
Arm A: Nivolumab 240 mg IV q2w (1 Jahr)
Arm B: Placebo
Arm B: Placebo
Wirksamkeit nach 5 Jahren:
- ITT (alle Patienten): Medianes DFS 21.9 Monate (Nivo) versus 11.0 Monate (Placebo).
- ITT-Gesamtüberleben (OS): Median 75.0 Monate (Nivo) versus 50.1 Monate (Placebo).
- PD-L1 ≥ 1 %: Medianes DFS 55.5 Monate (Nivo) versus 8.4 Monate (Placebo).
ctDNA-Analyse (post hoc, N=133):
Bei 40.6 % der Patienten (54/133) war zu Beginn ctDNA nachweisbar. Bei ctDNA-positiven Patienten bewirkte Nivolumab:
• Eine Verdopplung des medianen DFS.
• Einen Anstieg des medianen OS von 19.3 Monaten auf 36.2 Monate unter der Therapie.
Bei 40.6 % der Patienten (54/133) war zu Beginn ctDNA nachweisbar. Bei ctDNA-positiven Patienten bewirkte Nivolumab:
• Eine Verdopplung des medianen DFS.
• Einen Anstieg des medianen OS von 19.3 Monaten auf 36.2 Monate unter der Therapie.
IMvigor011: Beleg für das TOMR-Paradigma ENTSCHEIDUNGSRELEVANT
Diese im NEJM und bei ESMO 2025 vorgestellte Studie zielte darauf ab, nur Patienten mit molekularem Rezidiv (ctDNA+) zu behandeln und ctDNA-negative Patienten vor Toxizität zu schützen.
Studienablauf 1. Screening: Patienten nach radikaler Zystektomie mit (y)pT2-T4aN0M0 oder N+. Kein radiologischer Krankheitsnachweis.
2. Überwachung: Serielle Signatera-ctDNA-Tests alle 6 Wochen über 12 Monate.
3. Intervention: Nur ctDNA-positiv gewordene Patienten wurden randomisiert (2:1).
4. Arme: Atezolizumab (1680 mg q4w) versus Placebo.
2. Überwachung: Serielle Signatera-ctDNA-Tests alle 6 Wochen über 12 Monate.
3. Intervention: Nur ctDNA-positiv gewordene Patienten wurden randomisiert (2:1).
4. Arme: Atezolizumab (1680 mg q4w) versus Placebo.
ctDNA-positive Gruppe (behandelt):
• DFS: HR 0.64 (p=0.005). Medianes DFS 9.9 Monate (Atezo) versus 4.8 Monate (Placebo).
• OS: HR 0.59 (p=0.01). Medianes OS 32.8 Monate (Atezo) versus 21.1 Monate (Placebo).
• Rückfall- und Sterberisiko waren signifikant verringert.
• DFS: HR 0.64 (p=0.005). Medianes DFS 9.9 Monate (Atezo) versus 4.8 Monate (Placebo).
• OS: HR 0.59 (p=0.01). Medianes OS 32.8 Monate (Atezo) versus 21.1 Monate (Placebo).
• Rückfall- und Sterberisiko waren signifikant verringert.
ctDNA-negative Gruppe (nur Überwachung):
• Trotz Verzichts auf adjuvante Therapie:
• DFS im 1. Jahr: 95.4 %
• DFS im 2. Jahr: 88.4 %
• Diese Gruppe wurde vor unnötiger Immuntherapie und Nebenwirkungen bewahrt.
• Trotz Verzichts auf adjuvante Therapie:
• DFS im 1. Jahr: 95.4 %
• DFS im 2. Jahr: 88.4 %
• Diese Gruppe wurde vor unnötiger Immuntherapie und Nebenwirkungen bewahrt.
MODERN (A032103) LAUFEND
Ziel
Therapieeskalation und -deeskalation.
Kohorte A (ctDNA+): Nivolumab versus Nivolumab + Relatlimab (LAG-3-Hemmer).
Kohorte B (ctDNA-): Überwachung (Deeskalation). Bei positivem Befund Beginn mit Nivo.
Kohorte B (ctDNA-): Überwachung (Deeskalation). Bei positivem Befund Beginn mit Nivo.
ARCHER (NRG-GU015) LAUFEND
Ziel
Optimierung der Strahlentherapie bei blasenerhaltender Behandlung.
Arme: Hypofraktionierte RT versus SBRT (ultrahypofraktioniert).
Rolle der ctDNA: Überwachung als prognostischer Biomarker ab Beginn der Chemotherapie.
Rolle der ctDNA: Überwachung als prognostischer Biomarker ab Beginn der Chemotherapie.
Gastrointestinale (GI) Krebserkrankungen
CALGB/SWOG 80702 (JAMA Oncol 2025) POST HOC
ctDNA-Analyse einer Studie zur zusätzlichen Gabe von Celecoxib (COX-2-Hemmer) zur adjuvanten Standardtherapie (FOLFOX) bei Darmkrebs im Stadium III.
Population
Kolonkarzinom im Stadium III (N=2526). FOLFOX-Dauer (3 versus 6 Monate) und Celecoxib (3 Jahre versus Placebo).
Entscheidende Ergebnisse:
In der ursprünglichen Studie zeigte Celecoxib in der Gesamtpopulation keinen Nutzen. Bei Betrachtung der ctDNA (Signatera) ergab sich jedoch:
1. Prognostischer Wert: Bei ctDNA(+)-Patienten DFS HR 6.12, OS HR 5.86 (ungünstige Prognose).
2. Prädiktiver Wert (Nutzen von Celecoxib):
• ctDNA-positive Gruppe: Zusätzliches Celecoxib verbesserte DFS (HR 0.61, p=0.011) und OS (HR 0.62, p=0.034).
• ctDNA-negative Gruppe: Celecoxib brachte keinen Nutzen.
Einordnung: Entzündung über den COX-2-Weg scheint nur in der Hochrisikogruppe beziehungsweise bei Resterkrankung eine treibende Rolle zu spielen.
In der ursprünglichen Studie zeigte Celecoxib in der Gesamtpopulation keinen Nutzen. Bei Betrachtung der ctDNA (Signatera) ergab sich jedoch:
1. Prognostischer Wert: Bei ctDNA(+)-Patienten DFS HR 6.12, OS HR 5.86 (ungünstige Prognose).
2. Prädiktiver Wert (Nutzen von Celecoxib):
• ctDNA-positive Gruppe: Zusätzliches Celecoxib verbesserte DFS (HR 0.61, p=0.011) und OS (HR 0.62, p=0.034).
• ctDNA-negative Gruppe: Celecoxib brachte keinen Nutzen.
Einordnung: Entzündung über den COX-2-Weg scheint nur in der Hochrisikogruppe beziehungsweise bei Resterkrankung eine treibende Rolle zu spielen.
CIRCULATE-Plattform (kolorektales Karzinom) WELTWEIT
Das größte internationale Konsortium, das die Entscheidung für adjuvante Chemotherapie bei Kolonkarzinomen im Stadium II und III vollständig auf ctDNA-Ergebnisse stützt.
Nordamerika (NRG-GI008) ctDNA-negativ (Kohorte A):
• Überwachung (keine Chemotherapie) versus Standardchemotherapie (Deeskalation)
ctDNA-positiv (Kohorte B):
• Standard-FOLFOX versus mFOLFIRINOX (Eskalation/Intensivierung)
• Überwachung (keine Chemotherapie) versus Standardchemotherapie (Deeskalation)
ctDNA-positiv (Kohorte B):
• Standard-FOLFOX versus mFOLFIRINOX (Eskalation/Intensivierung)
Japan (VEGA & ALTAIR) VEGA (ctDNA-negativ):
• Nichtunterlegenheitsstudie zur Überwachung ohne Chemotherapie nach der Operation.
ALTAIR (ctDNA-positiv):
• Überlegenheit von TAS-102 (Trifluridin/Tipiracil) gegenüber Placebo (Ergebnis: positiv).
• Nichtunterlegenheitsstudie zur Überwachung ohne Chemotherapie nach der Operation.
ALTAIR (ctDNA-positiv):
• Überlegenheit von TAS-102 (Trifluridin/Tipiracil) gegenüber Placebo (Ergebnis: positiv).
TRINITY: Zielgerichtete adjuvante Therapie bei Magenkrebs INTERVENTIONELL
Patientengruppe
Operierter HER2-positiver Magenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs (GEJ).
Kriterium
ctDNA-positives Plasma (MRD+) aus der 2.-6. Woche nach der Operation.
Intervention
Experimenteller Arm: T-DXd (Trastuzumab-Deruxtecan) 6.4 mg/kg + Fluoropyrimidin (6 Zyklen).
Kontrollarm: Standard-FLOT-Regime (4 Zyklen).
Kontrollarm: Standard-FLOT-Regime (4 Zyklen).
Primärer Endpunkt: Rate der ctDNA-Clearance (Elimination) im 1. Jahr.
Brustkrebs
LEADER: Adjuvante Intervention mit Ribociclib PHASE 2
Design
Früher HR+/HER2- Brustkrebs. Nach der Operation endokrine Standardtherapie (ET) versus ET + Ribociclib (CDK4/6-Hemmer).
ctDNA-Ergebnisse:
• Bei Patienten mit Rückfall wurde in 100 % der Fälle bereits vor dem Rückfall ctDNA positiv.
• Vorlaufzeit (Frühwarnung): ctDNA wurde vor dem radiologischen Rezidiv im Median 7.5 Monate früher nachgewiesen. Diese Zeit bietet ein entscheidendes Fenster für eine frühzeitige Intervention.
• Bei Patienten mit Rückfall wurde in 100 % der Fälle bereits vor dem Rückfall ctDNA positiv.
• Vorlaufzeit (Frühwarnung): ctDNA wurde vor dem radiologischen Rezidiv im Median 7.5 Monate früher nachgewiesen. Diese Zeit bietet ein entscheidendes Fenster für eine frühzeitige Intervention.
DARE: Behandlung des molekularen Rezidivs mit Palbociclib ASCO 2025
Design
HR+/HER2- Patienten mit während der Überwachung positiv gewordener ctDNA, aber ohne radiologisch sichtbare Metastasen.
Randomisierung
Arm A (Behandlung): Palbociclib + Fulvestrant (2 Jahre).
Arm B (Kontrolle): Fortführung der bisherigen endokrinen Therapie.
Arm B (Kontrolle): Fortführung der bisherigen endokrinen Therapie.
Ergebnisse der Zwischenanalyse:
• ctDNA-Clearance: Im Behandlungsarm (Arm A) wurde gegenüber der Kontrolle eine 2-fach höhere Clearance-Rate erreicht.
• Rückfall: Bei Patienten, deren ctDNA negativ wurde und negativ blieb, lag die klinische Rückfallrate bei <1 %.
• ctDNA-Clearance: Im Behandlungsarm (Arm A) wurde gegenüber der Kontrolle eine 2-fach höhere Clearance-Rate erreicht.
• Rückfall: Bei Patienten, deren ctDNA negativ wurde und negativ blieb, lag die klinische Rückfallrate bei <1 %.
PALLAS (prognostisch)
ctDNA-Analyse der adjuvanten Palbociclib-Studie.
MRD-positiv: Bei am Therapieende weiterhin ctDNA(+)-positiven Patienten war das Rückfallrisiko gegenüber negativen Befunden >20-fach (HR >20) erhöht.
MRD-negativ: Fernrezidivfreies Intervall nach 5 Jahren (DRFI) 95 %.
Weitere TOMR-Studien
- ZEST (Niraparib): Für TNBC- und BRCAm-Patienten geplant, aber vorzeitig beendet. Wegen schneller Rückfälle bei TNBC reichte das Zeitfenster zwischen ctDNA-Nachweis und klinischem Rezidiv nicht zur Intervention aus.
- SIGNAL-ER 101: Beginn mit CDK4/6 unter ctDNA-Überwachung bei HR+ Patienten mit mittlerem Risiko.
- TREAT ctDNA: Oraler SERD (Elacestrant) bei endokriner Resistenz (ctDNA+).
Datenquelle: Natera Signatera Clinical Updates (December 23, 2025) und zugehörige Studienveröffentlichungen • Zusammenstellung: Drozdogan Akademie
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