دوران ctDNA و درمان بر اساس پاسخ مولکولی در سرطان آغاز شد
ابزارهای مطالعه
در این مقاله
مطالعات ctDNA و TOMR
الگوی «درمان بر اساس پاسخ مولکولی» در سرطان‌های ادراری‌تناسلی، گوارشی و پستان
تغییر الگو: «درمان بر اساس پاسخ مولکولی» به‌جای «درمان همه»
در سرطان‌شناسی، درمان‌های کمکی یا ادجوانت به‌طور سنتی بر اساس مرحله تومور و ویژگی‌های آسیب‌شناختی آن، با هدف کاهش خطر عود، به گروه‌های گسترده بیماران داده می‌شوند. اما این رویکرد ممکن است بیماران درمان‌یافته را در معرض سمیت غیرضروری و «بیش‌درمانی» قرار دهد یا موجب «کم‌درمانی» بیماران پرخطر شود.
از سال 2025، آزمایش‌های اختصاصی تومور برای ctDNA، یعنی DNA توموری در گردش، مانند Signatera، با شناسایی بیماری باقیمانده میکروسکوپی (MRD)، به قوی‌ترین نشانگر زیستی برای شخصی‌سازی درمان تبدیل شده‌اند. این تک‌نگاشت جزئیات فنی، معیارهای انتخاب بیمار و نتایج آماری، از جمله HR و مقادیر p، در مطالعات نقطه عطف مانند IMvigor011، CheckMate 274، CIRCULATE و DARE را گردآوری می‌کند.
سرطان‌های ادراری‌تناسلی (GU)
CheckMate 274: نیوولوماب ادجوانت (داده‌های 5 ساله) پیش‌آگهی‌دهنده
طراحی مطالعه
فاز 3، تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و چندمرکزی.
جمعیت (N=709)
کارسینوم یوروتلیال پرخطر با تهاجم به عضله (MIBC)، پس از برداشت رادیکال؛ ypT2-pT4a/ypN+ یا pT3-pT4a/pN+ در افراد بدون درمان نئوادجوانت.
گروه‌ها
گروه A: نیوولوماب 240 mg وریدی (IV)، q2w، به‌مدت 1 سال
گروه B: دارونما
گروه B: دارونما
نتایج اثربخشی 5 ساله:
- ITT (همه بیماران): میانه DFS 21.9 ماه (نیوولوماب) در برابر 11.0 ماه (دارونما).
- بقای کلی (OS) در جمعیت ITT: میانه 75.0 ماه (نیوولوماب) در برابر 50.1 ماه (دارونما).
- PD-L1 ≥ 1%: میانه DFS 55.5 ماه (نیوولوماب) در برابر 8.4 ماه (دارونما).
تحلیل ctDNA (پس‌نگر، N=133):
در آغاز، ctDNA در 40.6% بیماران، یعنی 54/133 نفر، شناسایی شد. در بیماران ctDNA مثبت، درمان با نیوولوماب:
• میانه DFS را دو برابر کرد.
• میانه OS را از 19.3 ماه به 36.2 ماه افزایش داد.
در آغاز، ctDNA در 40.6% بیماران، یعنی 54/133 نفر، شناسایی شد. در بیماران ctDNA مثبت، درمان با نیوولوماب:
• میانه DFS را دو برابر کرد.
• میانه OS را از 19.3 ماه به 36.2 ماه افزایش داد.
IMvigor011: شاهدی برای الگوی TOMR تعیین‌کننده تصمیم
این مطالعه که در NEJM و ESMO 2025 منتشر شد، با تجویز درمان فقط به بیماران دچار عود مولکولی (ctDNA+)، محافظت از بیماران منفی در برابر سمیت را هدف قرار داد.
نمودار مطالعه 1. غربالگری: بیماران پس از سیستکتومی رادیکال با (y)pT2-T4aN0M0 یا N+، بدون بیماری قابل مشاهده در تصویربرداری.
2. پیگیری: آزمایش‌های متوالی Signatera برای ctDNA، هر 6 هفته در مدت 12 ماه.
3. مداخله: فقط بیمارانی که ctDNA آن‌ها مثبت شد، تصادفی‌سازی شدند (2:1).
4. گروه‌ها: آتزولیزوماب (1680 mg، q4w) در برابر دارونما.
2. پیگیری: آزمایش‌های متوالی Signatera برای ctDNA، هر 6 هفته در مدت 12 ماه.
3. مداخله: فقط بیمارانی که ctDNA آن‌ها مثبت شد، تصادفی‌سازی شدند (2:1).
4. گروه‌ها: آتزولیزوماب (1680 mg، q4w) در برابر دارونما.
گروه ctDNA مثبت (دریافت‌کنندگان درمان):
• DFS: HR 0.64 (p=0.005). میانه DFS برابر 9.9 ماه با آتزولیزوماب در برابر 4.8 ماه با دارونما بود.
• OS: HR 0.59 (p=0.01). میانه OS برابر 32.8 ماه با آتزولیزوماب در برابر 21.1 ماه با دارونما بود.
• خطر عود و مرگ به‌طور معناداری کاهش یافت.
• DFS: HR 0.64 (p=0.005). میانه DFS برابر 9.9 ماه با آتزولیزوماب در برابر 4.8 ماه با دارونما بود.
• OS: HR 0.59 (p=0.01). میانه OS برابر 32.8 ماه با آتزولیزوماب در برابر 21.1 ماه با دارونما بود.
• خطر عود و مرگ به‌طور معناداری کاهش یافت.
گروه ctDNA منفی (فقط پیگیری):
• با وجود دریافت‌نکردن درمان ادجوانت؛
• DFS در سال 1: 95.4%
• DFS در سال 2: 88.4%
• این گروه از ایمنی‌درمانی غیرضروری و عوارض آن محافظت شد.
• با وجود دریافت‌نکردن درمان ادجوانت؛
• DFS در سال 1: 95.4%
• DFS در سال 2: 88.4%
• این گروه از ایمنی‌درمانی غیرضروری و عوارض آن محافظت شد.
MODERN (A032103) در حال انجام
هدف
افزایش و کاهش شدت درمان.
همگروه A (ctDNA+): نیوولوماب در برابر نیوولوماب + رلاتلیماب (مهارکننده LAG-3).
همگروه B (ctDNA-): پیگیری با کاهش شدت درمان؛ در صورت مثبت‌شدن، نیوولوماب آغاز می‌شود.
همگروه B (ctDNA-): پیگیری با کاهش شدت درمان؛ در صورت مثبت‌شدن، نیوولوماب آغاز می‌شود.
ARCHER (NRG-GU015) در حال انجام
هدف
بهینه‌سازی پرتودرمانی در درمان حفظ‌کننده مثانه.
گروه‌ها: پرتودرمانی هیپوفراکشنه در برابر SBRT با فراکشن‌بندی فوق‌کم‌تعداد.
نقش ctDNA: از آغاز شیمی‌درمانی به‌عنوان نشانگر زیستی پیش‌آگهی‌دهنده پایش می‌شود.
نقش ctDNA: از آغاز شیمی‌درمانی به‌عنوان نشانگر زیستی پیش‌آگهی‌دهنده پایش می‌شود.
سرطان‌های گوارشی (GI)
CALGB/SWOG 80702 (JAMA Oncol 2025) تحلیل پس‌نگر
تحلیل ctDNA در مطالعه افزودن سلکوکسیب، مهارکننده COX-2، به درمان ادجوانت استاندارد FOLFOX در سرطان کولون مرحله III.
جمعیت
سرطان کولون مرحله III (N=2526). مدت FOLFOX، یعنی 3 در برابر 6 ماه، و سلکوکسیب به‌مدت 3 سال در برابر دارونما.
یافته‌های مهم:
در مطالعه اصلی، سلکوکسیب در جمعیت کلی سودی نشان نداده بود. اما با بررسی ctDNA با Signatera:
1. ارزش پیش‌آگهی‌دهنده: در بیماران ctDNA(+)، HR برای DFS برابر 6.12 و HR برای OS برابر 5.86 بود؛ نشان‌دهنده پیش‌آگهی نامطلوب.
2. ارزش پیش‌بینی‌کننده (فایده سلکوکسیب):
• گروه ctDNA مثبت: افزودن سلکوکسیب برای DFS (HR 0.61، p=0.011) و OS (HR 0.62، p=0.034) مزیت ایجاد کرد.
• گروه ctDNA منفی: سلکوکسیب سودی نداشت.
تفسیر: دیده شد التهاب از مسیر COX-2 فقط در گروه پرخطر یا دارای بیماری باقیمانده، نقش محرک دارد.
در مطالعه اصلی، سلکوکسیب در جمعیت کلی سودی نشان نداده بود. اما با بررسی ctDNA با Signatera:
1. ارزش پیش‌آگهی‌دهنده: در بیماران ctDNA(+)، HR برای DFS برابر 6.12 و HR برای OS برابر 5.86 بود؛ نشان‌دهنده پیش‌آگهی نامطلوب.
2. ارزش پیش‌بینی‌کننده (فایده سلکوکسیب):
• گروه ctDNA مثبت: افزودن سلکوکسیب برای DFS (HR 0.61، p=0.011) و OS (HR 0.62، p=0.034) مزیت ایجاد کرد.
• گروه ctDNA منفی: سلکوکسیب سودی نداشت.
تفسیر: دیده شد التهاب از مسیر COX-2 فقط در گروه پرخطر یا دارای بیماری باقیمانده، نقش محرک دارد.
پلتفرم CIRCULATE (سرطان کولورکتال) جهانی
بزرگ‌ترین کنسرسیوم بین‌المللی است که تصمیم شیمی‌درمانی ادجوانت در سرطان کولون مراحل II و III را کاملاً بر نتیجه ctDNA استوار می‌کند.
آمریکای شمالی (NRG-GI008) ctDNA منفی (همگروه A):
• پیگیری بدون شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی استاندارد؛ کاهش شدت درمان
ctDNA مثبت (همگروه B):
• FOLFOX استاندارد در برابر mFOLFIRINOX؛ افزایش شدت/تشدید درمان
• پیگیری بدون شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی استاندارد؛ کاهش شدت درمان
ctDNA مثبت (همگروه B):
• FOLFOX استاندارد در برابر mFOLFIRINOX؛ افزایش شدت/تشدید درمان
ژاپن (VEGA و ALTAIR) VEGA (ctDNA منفی):
• مطالعه عدم‌کمتریِ پیگیری بدون شیمی‌درمانی پس از جراحی.
ALTAIR (ctDNA مثبت):
• برتری استفاده از TAS-102 (تری‌فلوریدین/تیپیراسیل) نسبت به دارونما؛ نتیجه: مثبت.
• مطالعه عدم‌کمتریِ پیگیری بدون شیمی‌درمانی پس از جراحی.
ALTAIR (ctDNA مثبت):
• برتری استفاده از TAS-102 (تری‌فلوریدین/تیپیراسیل) نسبت به دارونما؛ نتیجه: مثبت.
TRINITY: درمان ادجوانت هدفمند در سرطان معده مداخله‌ای
گروه بیماران
سرطان جراحی‌شده معده یا محل اتصال معده و مری (GEJ)، با HER2 مثبت.
معیار
ctDNA مثبت در پلاسمای گرفته‌شده در هفته 2-6 پس از جراحی (MRD+).
مداخله
گروه آزمایشی: T-DXd (تراستوزوماب دروکستکان) 6.4 mg/kg + فلوئوروپیریمیدین (6 دوره).
گروه کنترل: رژیم استاندارد FLOT (4 دوره).
گروه کنترل: رژیم استاندارد FLOT (4 دوره).
پیامد اصلی: میزان پاک‌شدن ctDNA در سال 1.
سرطان پستان
LEADER: مداخله ادجوانت با ریبوسیکلیب فاز 2
طراحی
سرطان پستان زودرس HR+/HER2-. پس از جراحی، درمان هورمونی استاندارد (ET) در برابر ET + ریبوسیکلیب، مهارکننده CDK4/6.
یافته‌های ctDNA:
• در بیماران دچار عود، در 100% موارد، ctDNA پیش از عود مثبت شده بود.
• فاصله زمانی پیش‌هشدار: ctDNA به‌طور میانه 7.5 ماه پیش از عود رادیولوژیک شناسایی شد. این فاصله، پنجره‌ای مهم برای مداخله زودهنگام فراهم می‌کند.
• در بیماران دچار عود، در 100% موارد، ctDNA پیش از عود مثبت شده بود.
• فاصله زمانی پیش‌هشدار: ctDNA به‌طور میانه 7.5 ماه پیش از عود رادیولوژیک شناسایی شد. این فاصله، پنجره‌ای مهم برای مداخله زودهنگام فراهم می‌کند.
DARE: درمان عود مولکولی با پالبوسیکلیب ASCO 2025
طراحی
بیماران HR+/HER2- که هنگام پیگیری، ctDNA آن‌ها مثبت می‌شود، اما متاستاز رادیولوژیک ندارند.
تصادفی‌سازی
گروه A (درمان): پالبوسیکلیب + فولوسترانت (2 سال).
گروه B (کنترل): ادامه درمان هورمونی فعلی.
گروه B (کنترل): ادامه درمان هورمونی فعلی.
نتایج تحلیل میانی:
• پاک‌شدن ctDNA: در گروه درمان، یعنی گروه A، نسبت به کنترل، میزان پاک‌شدن 2 برابر بیشتر به دست آمد.
• عود: در بیمارانی که ctDNA آن‌ها منفی شد و منفی ماند، میزان عود بالینی <1% بود.
• پاک‌شدن ctDNA: در گروه درمان، یعنی گروه A، نسبت به کنترل، میزان پاک‌شدن 2 برابر بیشتر به دست آمد.
• عود: در بیمارانی که ctDNA آن‌ها منفی شد و منفی ماند، میزان عود بالینی <1% بود.
PALLAS (پیش‌آگهی‌دهنده)
تحلیل ctDNA در مطالعه پالبوسیکلیب ادجوانت.
MRD مثبت: در افرادی که در پایان درمان ctDNA(+) باقی ماندند، خطر عود نسبت به افراد منفی، >20 برابر (HR >20) بیشتر بود.
MRD منفی: بقای 5 ساله بدون بیماری دوردست (DRFI) 95%.
دیگر مطالعات TOMR
- ZEST (نیراپاریب): برای بیماران TNBC و BRCAm طراحی شد، اما زودهنگام خاتمه یافت. چون عود در TNBC بسیار سریع بود، فاصله میان شناسایی ctDNA و عود بالینی برای مداخله کافی نبود.
- SIGNAL-ER 101: آغاز CDK4/6 تحت پایش ctDNA در بیماران HR+ با خطر متوسط.
- TREAT ctDNA: استفاده از SERD خوراکی، یعنی الاسسترانت، در بیماران مقاوم به درمان هورمونی (ctDNA+).
منبع داده: Natera Signatera Clinical Updates (23 دسامبر 2025) و مقالات مطالعات مرتبط • گردآوری: آکادمی Drozdogan
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.