Началась эра ctDNA и лечения рака по молекулярному ответу
Настройки чтения
В этой статье
Исследования ctDNA и TOMR
Парадигма «лечения по молекулярному ответу» при урогенитальных, желудочно-кишечных опухолях и раке молочной железы
Смена парадигмы: от «лечить всех» к «лечить по молекулярному ответу»
В онкологии адъювантное — профилактическое — лечение традиционно назначают широким группам пациентов по стадии и патологическим характеристикам опухоли для снижения риска рецидива. Однако такой подход может приводить к ненужной токсичности у уже излеченных пациентов — избыточному лечению — или недостаточному лечению пациентов высокого риска.
К 2025 году опухолеспецифические анализы ctDNA — циркулирующей опухолевой ДНК , например Signatera, стали важнейшим биомаркером индивидуализации лечения, выявляя микроскопическую остаточную болезнь (MRD). В этом обзоре собраны технические детали, критерии отбора и статистические результаты — HR и p-значения — таких ключевых исследований, как IMvigor011, CheckMate 274, CIRCULATE и DARE.
Урогенитальные (GU) опухоли
CheckMate 274: адъювантный ниволумаб — данные за 5 лет ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ
Дизайн исследования
Фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое.
Популяция (N=709)
Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома высокого риска (MIBC). После радикальной резекции: ypT2-pT4a/ypN+ либо pT3-pT4a/pN+ без неоадъювантной терапии.
Группы
Группа A: Ниволумаб 240 mg внутривенно q2w — в течение 1 года
Группа B: Плацебо
Группа B: Плацебо
Результаты эффективности за 5 лет:
- ITT — все пациенты: Медиана DFS 21,9 месяца — Nivo — против 11,0 месяца — плацебо.
- Общая выживаемость (OS) в ITT: Медиана 75,0 месяца — Nivo — против 50,1 месяца — плацебо.
- PD-L1 ≥ 1%: Медиана DFS 55,5 месяца — Nivo — против 8,4 месяца — плацебо.
Анализ ctDNA — апостериорный, N=133:
Исходно ctDNA обнаружена у 40,6% пациентов (54/133). При положительной ctDNA лечение ниволумабом:
• Удвоило медиану DFS.
• Увеличило медиану OS с 19,3 месяца до 36,2 месяца .
Исходно ctDNA обнаружена у 40,6% пациентов (54/133). При положительной ctDNA лечение ниволумабом:
• Удвоило медиану DFS.
• Увеличило медиану OS с 19,3 месяца до 36,2 месяца .
IMvigor011: подтверждение парадигмы TOMR ОПРЕДЕЛЯЮЩИЙ РЕШЕНИЕ
Исследование, опубликованное в NEJM и на ESMO 2025, было направлено на назначение лечения только при молекулярном рецидиве — ctDNA+, — чтобы защитить отрицательных пациентов от токсичности.
Схема исследования 1. Скрининг: После радикальной цистэктомии: (y)pT2-T4aN0M0 либо N+. Заболевание не определяется методами визуализации.
2. Наблюдение: Серийное определение ctDNA Signatera каждые 6 недель в течение 12 месяцев.
3. Вмешательство: Рандомизировали только пациентов, у которых ctDNA стала положительной (2:1).
4. Группы: Атезолизумаб (1680 mg q4w) против плацебо.
2. Наблюдение: Серийное определение ctDNA Signatera каждые 6 недель в течение 12 месяцев.
3. Вмешательство: Рандомизировали только пациентов, у которых ctDNA стала положительной (2:1).
4. Группы: Атезолизумаб (1680 mg q4w) против плацебо.
ctDNA-положительная группа — получавшие лечение:
• DFS: HR 0,64 (p=0,005). Медиана DFS 9,9 месяца (Atezo) против 4,8 месяца (плацебо).
• OS: HR 0,59 (p=0,01). Медиана OS 32,8 месяца (Atezo) против 21,1 месяца (плацебо).
• Риск рецидива и смерти значительно снизился.
• DFS: HR 0,64 (p=0,005). Медиана DFS 9,9 месяца (Atezo) против 4,8 месяца (плацебо).
• OS: HR 0,59 (p=0,01). Медиана OS 32,8 месяца (Atezo) против 21,1 месяца (плацебо).
• Риск рецидива и смерти значительно снизился.
ctDNA-отрицательная группа — только наблюдение:
• Несмотря на отсутствие адъювантного лечения:
• DFS через 1 год: 95,4%
• DFS через 2 года: 88,4%
• Эта группа была защищена от ненужной иммунотерапии и ее нежелательных явлений.
• Несмотря на отсутствие адъювантного лечения:
• DFS через 1 год: 95,4%
• DFS через 2 года: 88,4%
• Эта группа была защищена от ненужной иммунотерапии и ее нежелательных явлений.
MODERN (A032103) ПРОДОЛЖАЕТСЯ
Цель
Усиление и уменьшение интенсивности лечения.
Когорта A (ctDNA+): Ниволумаб против ниволумаба + релатлимаба — ингибитора LAG-3.
Когорта B (ctDNA-): Наблюдение — деэскалация. При положительном результате начинают Nivo.
Когорта B (ctDNA-): Наблюдение — деэскалация. При положительном результате начинают Nivo.
ARCHER (NRG-GU015) ПРОДОЛЖАЕТСЯ
Цель
Оптимизация лучевой терапии при органосохраняющем лечении мочевого пузыря.
Группы: Гипофракционированная лучевая терапия против SBRT — ультрагипофракционированной.
Роль ctDNA: Отслеживается как прогностический биомаркер с начала химиотерапии.
Роль ctDNA: Отслеживается как прогностический биомаркер с начала химиотерапии.
Желудочно-кишечные (GI) опухоли
CALGB/SWOG 80702 (JAMA Oncol 2025) АПОСТЕРИОРНЫЙ АНАЛИЗ
Анализ ctDNA в исследовании добавления целекоксиба — ингибитора COX-2 — к стандартной адъювантной терапии FOLFOX при раке толстой кишки стадии III.
Популяция
Рак толстой кишки стадии III (N=2526). Длительность FOLFOX — 3 против 6 месяцев; целекоксиб — 3 года против плацебо.
Ключевые результаты:
В исходном исследовании целекоксиб не давал пользы в общей популяции. Однако при оценке по ctDNA Signatera:
1. Прогностическая ценность: У ctDNA(+) пациентов HR для DFS 6,12, HR для OS 5,86 — плохой прогноз.
2. Предиктивная ценность — польза целекоксиба:
• ctDNA-положительная группа: Добавление целекоксиба обеспечило преимущество по DFS (HR 0,61, p=0,011) и OS (HR 0,62, p=0,034).
• ctDNA-отрицательная группа: Целекоксиб не принес пользы.
Комментарий: воспаление — путь COX-2 — оказалось движущим фактором только в группе высокого риска/остаточной болезни.
В исходном исследовании целекоксиб не давал пользы в общей популяции. Однако при оценке по ctDNA Signatera:
1. Прогностическая ценность: У ctDNA(+) пациентов HR для DFS 6,12, HR для OS 5,86 — плохой прогноз.
2. Предиктивная ценность — польза целекоксиба:
• ctDNA-положительная группа: Добавление целекоксиба обеспечило преимущество по DFS (HR 0,61, p=0,011) и OS (HR 0,62, p=0,034).
• ctDNA-отрицательная группа: Целекоксиб не принес пользы.
Комментарий: воспаление — путь COX-2 — оказалось движущим фактором только в группе высокого риска/остаточной болезни.
Платформа CIRCULATE — колоректальный рак ГЛОБАЛЬНАЯ
Крупнейший международный консорциум, в котором решение об адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки стадий II и III полностью основано на ctDNA.
Северная Америка (NRG-GI008) ctDNA-отрицательные — когорта A:
• Наблюдение без химиотерапии против стандартной химиотерапии — деэскалация
ctDNA-положительные — когорта B:
• Стандартный FOLFOX против mFOLFIRINOX — эскалация/интенсификация
• Наблюдение без химиотерапии против стандартной химиотерапии — деэскалация
ctDNA-положительные — когорта B:
• Стандартный FOLFOX против mFOLFIRINOX — эскалация/интенсификация
Япония — VEGA и ALTAIR VEGA — ctDNA-отрицательные:
• Исследование не меньшей эффективности наблюдения после операции без химиотерапии.
ALTAIR — ctDNA-положительные:
• Превосходство TAS-102 — трифлуридин/типирацил — над плацебо; результат положительный.
• Исследование не меньшей эффективности наблюдения после операции без химиотерапии.
ALTAIR — ctDNA-положительные:
• Превосходство TAS-102 — трифлуридин/типирацил — над плацебо; результат положительный.
TRINITY: таргетная адъювантная терапия рака желудка ИНТЕРВЕНЦИОННОЕ
Группа пациентов
Оперированный HER2-положительный рак желудка или гастроэзофагеального перехода (GEJ).
Критерий
Положительная ctDNA в плазме, взятой на 2-6-й неделе после операции (MRD+).
Вмешательство
Экспериментальная группа: T-DXd — трастузумаб дерукстекан 6,4 mg/kg + фторпиримидин — 6 циклов.
Контрольная группа: Стандартная схема FLOT — 4 цикла.
Контрольная группа: Стандартная схема FLOT — 4 цикла.
Первичная конечная точка: Частота исчезновения ctDNA через 1 год.
Рак молочной железы
LEADER: адъювантное вмешательство с рибоциклибом ФАЗА 2
Дизайн
Ранний HR+/HER2- рак молочной железы. После операции стандартная эндокринная терапия (ET) против ET + рибоциклиба — ингибитора CDK4/6.
Результаты ctDNA:
• Среди пациентов с рецидивом у 100% ctDNA стала положительной до рецидива.
• Опережение — раннее предупреждение: ctDNA выявлялась до рентгенологического рецидива с медианным опережением на 7,5 месяца . Этот срок дает важнейшее окно для раннего вмешательства.
• Среди пациентов с рецидивом у 100% ctDNA стала положительной до рецидива.
• Опережение — раннее предупреждение: ctDNA выявлялась до рентгенологического рецидива с медианным опережением на 7,5 месяца . Этот срок дает важнейшее окно для раннего вмешательства.
DARE: лечение молекулярного рецидива палбоциклибом ASCO 2025
Дизайн
HR+/HER2- пациенты, у которых во время наблюдения ctDNA стала положительной, но метастазы не выявлялись визуализацией.
Рандомизация
Группа A — лечение: Палбоциклиб + фулвестрант — 2 года.
Группа B — контроль: Продолжение текущей эндокринной терапии.
Группа B — контроль: Продолжение текущей эндокринной терапии.
Результаты промежуточного анализа:
• Исчезновение ctDNA: В лечебной группе A по сравнению с контрольной частота исчезновения была в 2 раза выше .
• Рецидив: У пациентов, у которых ctDNA стала и оставалась отрицательной, частота клинического рецидива <1%.
• Исчезновение ctDNA: В лечебной группе A по сравнению с контрольной частота исчезновения была в 2 раза выше .
• Рецидив: У пациентов, у которых ctDNA стала и оставалась отрицательной, частота клинического рецидива <1%.
PALLAS — прогностическое значение
Анализ ctDNA в исследовании адъювантного палбоциклиба.
MRD-положительные: У пациентов с сохранявшейся ctDNA(+) в конце лечения риск рецидива по сравнению с отрицательными был >20 раз (HR >20) выше.
MRD-отрицательные: 5-летняя выживаемость без отдаленного рецидива (DRFI) 95%.
Другие исследования TOMR
- ZEST — нирапариб: Планировалось для TNBC и BRCAm, но было прекращено досрочно. При TNBC рецидив развивался столь быстро, что временное окно между ctDNA и клиническим рецидивом оказалось недостаточным для вмешательства.
- SIGNAL-ER 101: Назначение CDK4/6 под контролем ctDNA у HR+ пациентов среднего риска.
- TREAT ctDNA: Пероральный SERD элацестрант при эндокринной резистентности — ctDNA+.
Источник данных: Natera Signatera Clinical Updates (December 23, 2025) и публикации соответствующих исследований • Обзор: академия Drozdogan
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.