A început era ctDNA și a tratamentului în funcție de răspunsul molecular în cancer
Instrumente de lectură
În acest articol
ctDNA și studiile TOMR
Paradigma „tratamentului în funcție de răspunsul molecular” în cancerele urogenitale, gastrointestinale și mamare
Schimbare de paradigmă: de la „tratarea tuturor” la „tratarea în funcție de răspunsul molecular”
În oncologie, terapiile adjuvante, preventive, sunt administrate tradițional unor grupuri largi de pacienți, pe baza stadiului tumoral și a caracteristicilor patologice, pentru reducerea recidivelor. Această abordare poate însă expune inutil pacienții vindecați la toxicitate, prin supratratare, sau poate trata insuficient pacienții cu risc ridicat.
Începând cu 2025, analizele tumorale specifice de ctDNA (ADN tumoral circulant) , precum Signatera, au devenit biomarkerul cel mai puternic pentru personalizarea tratamentului prin detectarea bolii reziduale microscopice (MRD). Monografia sintetizează detaliile tehnice, criteriile de selecție și rezultatele statistice, HR și valori p, ale unor studii de referință precum IMvigor011, CheckMate 274, CIRCULATE și DARE.
Cancere urogenitale (GU)
CheckMate 274: nivolumab adjuvant (date la 5 ani) PROGNOSTIC
Designul studiului
Fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric.
Populație (N=709)
Carcinom urotelial muscular invaziv cu risc ridicat (MIBC). După rezecție radicală (ypT2-pT4a/ypN+ sau pT3-pT4a/pN+ fără tratament neoadjuvant).
Brațe
Braț A: Nivolumab 240 mg IV q2w (1 an)
Braț B: Placebo
Braț B: Placebo
Rezultate de eficacitate la 5 ani:
- ITT (toți pacienții): DFS mediană 21,9 luni (Nivo) față de 11,0 luni (placebo).
- Supraviețuire globală ITT (OS): Mediană 75,0 luni (Nivo) față de 50,1 luni (placebo).
- PD-L1 ≥ 1%: DFS mediană 55,5 luni (Nivo) față de 8,4 luni (placebo).
Analiza ctDNA (post-hoc, N=133):
ctDNA a fost detectat inițial la 40,6% dintre pacienți (54/133). La pacienții ctDNA-pozitivi, tratamentul cu nivolumab:
• A dublat DFS mediană.
• A crescut OS mediană de la 19,3 luni la 36,2 luni .
ctDNA a fost detectat inițial la 40,6% dintre pacienți (54/133). La pacienții ctDNA-pozitivi, tratamentul cu nivolumab:
• A dublat DFS mediană.
• A crescut OS mediană de la 19,3 luni la 36,2 luni .
IMvigor011: dovada paradigmei TOMR DECIZIONAL
Publicat în NEJM și la ESMO 2025, studiul a urmărit protejarea pacienților negativi de toxicitate, administrând tratament doar celor cu recidivă moleculară (ctDNA+).
Schema studiului 1. Screening: Pacienți după cistectomie radicală, (y)pT2-T4aN0M0 sau N+. Fără boală radiografică.
2. Monitorizare: Testare ctDNA Signatera în serie, la fiecare 6 săptămâni, timp de 12 luni.
3. Intervenție: Au fost randomizați doar pacienții deveniți ctDNA-pozitivi (2:1).
4. Brațe: Atezolizumab (1680 mg q4w) față de placebo.
2. Monitorizare: Testare ctDNA Signatera în serie, la fiecare 6 săptămâni, timp de 12 luni.
3. Intervenție: Au fost randomizați doar pacienții deveniți ctDNA-pozitivi (2:1).
4. Brațe: Atezolizumab (1680 mg q4w) față de placebo.
Grup ctDNA-pozitiv (pacienți tratați):
• DFS: HR 0,64 (p=0,005). DFS mediană 9,9 luni (Atezo) față de 4,8 luni (placebo).
• OS: HR 0,59 (p=0,01). OS mediană 32,8 luni (Atezo) față de 21,1 luni (placebo).
• Riscurile de recidivă și deces au scăzut semnificativ.
• DFS: HR 0,64 (p=0,005). DFS mediană 9,9 luni (Atezo) față de 4,8 luni (placebo).
• OS: HR 0,59 (p=0,01). OS mediană 32,8 luni (Atezo) față de 21,1 luni (placebo).
• Riscurile de recidivă și deces au scăzut semnificativ.
Grup ctDNA-negativ (doar monitorizare):
• Deși nu au primit tratament adjuvant;
• DFS în anul 1: 95,4%
• DFS în anul 2: 88,4%
• Grupul a fost protejat de imunoterapie inutilă și de reacțiile adverse.
• Deși nu au primit tratament adjuvant;
• DFS în anul 1: 95,4%
• DFS în anul 2: 88,4%
• Grupul a fost protejat de imunoterapie inutilă și de reacțiile adverse.
MODERN (A032103) ÎN DESFĂȘURARE
Scop
Intensificarea și reducerea intensității tratamentului.
Cohorta A (ctDNA+): Nivolumab față de nivolumab + relatlimab (inhibitor LAG-3).
Cohorta B (ctDNA-): Monitorizare (reducerea intensității). Nivo se începe dacă rezultatul devine pozitiv.
Cohorta B (ctDNA-): Monitorizare (reducerea intensității). Nivo se începe dacă rezultatul devine pozitiv.
ARCHER (NRG-GU015) ÎN DESFĂȘURARE
Scop
Optimizarea radioterapiei în tratamentul care păstrează vezica urinară.
Brațe: RT hipofracționată față de SBRT ultrahipofracționată.
Rolul ctDNA: Este urmărit ca biomarker prognostic de la începerea chimioterapiei.
Rolul ctDNA: Este urmărit ca biomarker prognostic de la începerea chimioterapiei.
Cancere gastrointestinale (GI)
CALGB/SWOG 80702 (JAMA Oncol 2025) POST-HOC
Analiza ctDNA a studiului care a investigat adăugarea celecoxibului, inhibitor COX-2, la tratamentul adjuvant standard FOLFOX în cancerul de colon în stadiul III.
Populație
Cancer de colon în stadiul III (N=2526). Durata FOLFOX (3 față de 6 luni) și celecoxib (3 ani față de placebo).
Constatări esențiale:
În studiul original, celecoxibul nu adusese beneficii în populația totală. Însă, la analiza ctDNA cu Signatera:
1. Valoare prognostică: La pacienții ctDNA(+), HR pentru DFS 6,12, HR pentru OS 5,86 (prognostic nefavorabil).
2. Valoare predictivă (beneficiul celecoxibului):
• Grup ctDNA-pozitiv: Adăugarea celecoxibului a adus avantaje pentru DFS (HR 0,61, p=0,011) și OS (HR 0,62, p=0,034).
• Grup ctDNA-negativ: Celecoxibul nu a adus beneficii.
Comentariu: inflamația, prin calea COX-2, s-a dovedit un factor determinant doar în grupul cu risc ridicat/boală reziduală.
În studiul original, celecoxibul nu adusese beneficii în populația totală. Însă, la analiza ctDNA cu Signatera:
1. Valoare prognostică: La pacienții ctDNA(+), HR pentru DFS 6,12, HR pentru OS 5,86 (prognostic nefavorabil).
2. Valoare predictivă (beneficiul celecoxibului):
• Grup ctDNA-pozitiv: Adăugarea celecoxibului a adus avantaje pentru DFS (HR 0,61, p=0,011) și OS (HR 0,62, p=0,034).
• Grup ctDNA-negativ: Celecoxibul nu a adus beneficii.
Comentariu: inflamația, prin calea COX-2, s-a dovedit un factor determinant doar în grupul cu risc ridicat/boală reziduală.
Platforma CIRCULATE (cancer colorectal) GLOBAL
Este cel mai mare consorțiu internațional care bazează integral decizia de chimioterapie adjuvantă în cancerul de colon în stadiile II și III pe rezultatul ctDNA.
America de Nord (NRG-GI008) ctDNA-negativ (cohorta A):
• Monitorizare fără chimioterapie față de chimioterapie standard (reducerea intensității)
ctDNA-pozitiv (cohorta B):
• FOLFOX standard față de mFOLFIRINOX (intensificare)
• Monitorizare fără chimioterapie față de chimioterapie standard (reducerea intensității)
ctDNA-pozitiv (cohorta B):
• FOLFOX standard față de mFOLFIRINOX (intensificare)
Japonia (VEGA și ALTAIR) VEGA (ctDNA-negativ):
• Studiu de noninferioritate al monitorizării postoperatorii fără chimioterapie.
ALTAIR (ctDNA-pozitiv):
• Superioritatea TAS-102 (trifluridină/tipiracil) față de placebo (rezultat: pozitiv).
• Studiu de noninferioritate al monitorizării postoperatorii fără chimioterapie.
ALTAIR (ctDNA-pozitiv):
• Superioritatea TAS-102 (trifluridină/tipiracil) față de placebo (rezultat: pozitiv).
TRINITY: tratament adjuvant țintit în cancerul gastric INTERVENȚIONAL
Grup de pacienți
Cancer gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ) HER2-pozitiv, operat.
Criteriu
ctDNA pozitiv în plasma recoltată în săptămânile 2-6 după operație (MRD+).
Intervenție
Braț experimental: T-DXd (trastuzumab deruxtecan) 6,4 mg/kg + fluoropirimidină (6 cicluri).
Braț de control: Schema FLOT standard (4 cicluri).
Braț de control: Schema FLOT standard (4 cicluri).
Obiectiv primar: Rata eliminării ctDNA în anul 1.
Cancer mamar
LEADER: intervenție adjuvantă cu ribociclib FAZĂ 2
Design
Cancer mamar precoce HR+/HER2-. După operație, terapie endocrină standard (ET) față de ET + ribociclib (inhibitor CDK4/6).
Constatări ctDNA:
• Dintre pacienții cu recidivă, la 100% ctDNA a devenit pozitiv înainte de recidivă.
• Interval de anticipare (avertizare precoce): ctDNA a fost detectat înaintea recidivei radiologice cu o mediană de 7,5 luni . Acest interval oferă o fereastră esențială pentru intervenția precoce.
• Dintre pacienții cu recidivă, la 100% ctDNA a devenit pozitiv înainte de recidivă.
• Interval de anticipare (avertizare precoce): ctDNA a fost detectat înaintea recidivei radiologice cu o mediană de 7,5 luni . Acest interval oferă o fereastră esențială pentru intervenția precoce.
DARE: tratarea recidivei moleculare cu palbociclib ASCO 2025
Design
Pacienți HR+/HER2- deveniți ctDNA-pozitivi în timpul monitorizării, fără metastaze radiologice.
Randomizare
Braț A (tratament): Palbociclib + fulvestrant (2 ani).
Braț B (control): Continuarea terapiei endocrine curente.
Braț B (control): Continuarea terapiei endocrine curente.
Rezultatele analizei intermediare:
• Eliminarea ctDNA: În brațul de tratament A, față de control, rata eliminării a fost de 2 ori mai mare .
• Recidivă: La pacienții cu ctDNA devenit negativ și menținut negativ, rata recidivei clinice a fost <1%.
• Eliminarea ctDNA: În brațul de tratament A, față de control, rata eliminării a fost de 2 ori mai mare .
• Recidivă: La pacienții cu ctDNA devenit negativ și menținut negativ, rata recidivei clinice a fost <1%.
PALLAS (prognostic)
Analiza ctDNA a studiului cu palbociclib adjuvant.
MRD-pozitiv: La cei rămași ctDNA(+) la sfârșitul tratamentului, riscul recidivei față de cei negativi a fost de >20 ori (HR >20) mai mare.
MRD-negativ: Supraviețuirea fără boală la distanță la 5 ani (DRFI) 95%.
Alte studii TOMR
- ZEST (niraparib): Planificat la pacienți TNBC și BRCAm, dar oprit precoce. Recidivele TNBC au fost atât de rapide încât fereastra dintre ctDNA și recidiva clinică nu a permis intervenția.
- SIGNAL-ER 101: Începerea CDK4/6 sub supravegherea ctDNA la pacienți HR+ cu risc intermediar.
- TREAT ctDNA: Utilizarea SERD oral (elacestrant) la pacienți cu rezistență endocrină (ctDNA+).
Sursa datelor: Natera Signatera Clinical Updates (23 decembrie 2025) și publicațiile studiilor aferente • Sinteză: Drozdogan Akademi
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.