Kanserde ctDNA ve Moleküler Yanıta Göre Tedavi Çağı Başladı
ctDNA ve TOMR Çalışmaları
Ürogenital, Gastrointestinal ve Meme Kanserlerinde "Moleküler Yanıta Göre Tedavi" (Treat On Molecular Response) Paradigması
Onkolojide adjuvan (koruyucu) tedaviler geleneksel olarak tümörün evresine ve patolojik özelliklerine göre, nüks riskini azaltmak amacıyla geniş hasta gruplarına uygulanır. Ancak bu yaklaşım, kür sağlanmış hastaların gereksiz toksisiteye maruz kalmasına ("Over-treatment") veya yüksek riskli hastaların yetersiz tedavi edilmesine ("Under-treatment") yol açabilmektedir.
2025 yılı itibarıyla, tümör-spesifik ctDNA (dolaşan tümör DNA'sı) analizleri (örn. Signatera), mikroskobik düzeydeki kalıntı hastalığı (MRD) saptayarak tedaviyi kişiselleştiren en güçlü biyobelirteç haline gelmiştir. Bu monografi; IMvigor011, CheckMate 274, CIRCULATE ve DARE gibi dönüm noktası niteliğindeki çalışmaların teknik detaylarını, hasta seçim kriterlerini ve istatistiksel sonuçlarını (HR, p değerleri) derlemektedir.
Ürogenital (GU) Kanserler
Kol B: Plasebo
- ITT (Tüm Hastalar): Medyan DFS 21.9 ay (Nivo) vs 11.0 ay (Plasebo).
- ITT Genel Sağkalım (OS): Medyan 75.0 ay (Nivo) vs 50.1 ay (Plasebo).
- PD-L1 ≥ %1: Medyan DFS 55.5 ay (Nivo) vs 8.4 ay (Plasebo).
Hastaların %40.6'sında (54/133) başlangıçta ctDNA saptandı. ctDNA Pozitif olan hastalarda Nivolumab tedavisi:
• Medyan DFS'i iki katına çıkardı.
• Medyan OS'yi 19.3 aydan 36.2 aya yükseltti.
NEJM ve ESMO 2025'te yayınlanan bu çalışma, tedaviyi sadece moleküler nüks (ctDNA+) gelişen hastalara vererek, negatif hastaları toksisiteden korumayı hedeflemiştir.
2. İzlem: 12 ay boyunca 6 haftada bir seri Signatera ctDNA testi.
3. Müdahale: Sadece ctDNA pozitifleşen hastalar randomize edildi (2:1).
4. Kollar: Atezolizumab (1680 mg q4w) vs. Plasebo.
• DFS: HR 0.64 (p=0.005). Medyan DFS 9.9 ay (Atezo) vs 4.8 ay (Plasebo).
• OS: HR 0.59 (p=0.01). Medyan OS 32.8 ay (Atezo) vs 21.1 ay (Plasebo).
• Nüks ve ölüm riski anlamlı oranda azaldı.
• Adjuvan tedavi almamalarına rağmen;
• 1. Yıl DFS: %95.4
• 2. Yıl DFS: %88.4
• Bu grup gereksiz immünoterapiden ve yan etkilerden korunmuştur.
Kohort B (ctDNA-): İzlem (De-eskalasyon). Pozitifleşirse Nivo başlanıyor.
ctDNA Rolü: Kemoterapi başlangıcından itibaren prognostik biyobelirteç olarak izleniyor.
Gastrointestinal (GI) Kanserler
Evre III kolon kanserinde standart adjuvan tedaviye (FOLFOX) Celecoxib (COX-2 inhibitörü) eklenmesinin araştırıldığı çalışmanın ctDNA analizi.
Orijinal çalışmada Celecoxib genel popülasyonda fayda göstermemişti. Ancak ctDNA (Signatera) ile bakıldığında:
1. Prognostik Değer: ctDNA(+) hastalarda DFS HR 6.12, OS HR 5.86 (Kötü prognoz).
2. Prediktif Değer (Celecoxib Faydası):
• ctDNA Pozitif Grup: Celecoxib eklenmesi DFS (HR 0.61, p=0.011) ve OS (HR 0.62, p=0.034) avantajı sağladı.
• ctDNA Negatif Grup: Celecoxib fayda sağlamadı.
Yorum: Enflamasyonun (COX-2 yolu) sadece yüksek riskli/kalıntı hastalığı olan grupta sürükleyici olduğu görülmüştür.
Evre II ve III kolon kanserinde adjuvan kemoterapi kararını tamamen ctDNA sonucuna dayandıran en büyük uluslararası konsorsiyumdur.
• İzlem (KT Yok) vs. Standart KT (De-eskalasyon)
ctDNA Pozitif (Kohort B):
• Standart FOLFOX vs. mFOLFIRINOX (Eskalasyon/Yoğunlaştırma)
• Cerrahi sonrası KT almadan izlemin non-inferiority çalışması.
ALTAIR (ctDNA Pozitif):
• TAS-102 (Trifluridine/Tipiracil) kullanımının plaseboya üstünlüğü (Sonuç: Pozitif).
Kontrol Kolu: Standart FLOT rejimi (4 siklus).
Meme Kanseri
• Nüks gelişen hastaların %100'ünde nüks öncesinde ctDNA pozitifleşmiştir.
• Lead Time (Erken Uyarı): ctDNA, radyolojik nüksten ortanca 7.5 ay önce tespit edilmiştir. Bu süre, erken müdahale için kritik bir pencere sunmaktadır.
Kol B (Kontrol): Mevcut endokrin tedaviye devam.
• ctDNA Clearance: Tedavi kolunda (Kol A), kontrol koluna göre 2 kat daha yüksek clearance oranı elde edildi.
• Nüks: ctDNA'sı negatife dönen ve negatif kalan hastalarda klinik nüks oranı <%1.
Adjuvan Palbociclib çalışmasının ctDNA analizi.
- ZEST (Niraparib): TNBC ve BRCAm hastalarda planlandı ancak erken sonlandırıldı. TNBC'de nüks çok hızlı olduğu için ctDNA ile klinik nüks arasındaki zaman penceresi müdahale için yetersiz kaldı.
- SIGNAL-ER 101: Orta riskli HR+ hastalarda ctDNA gözetiminde CDK4/6 başlanması.
- TREAT ctDNA: Endokrin dirençli (ctDNA+) hastalarda oral SERD (Elacestrant) kullanımı.
