dMMR-Kolonkarzinom: Reicht eine einmalige Immuntherapie vor der Operation?

Verändern sich die Behandlungsstrategien beim Kolonkarzinom?

Obwohl die Operation als wichtigster Schritt der Behandlung gilt, haben Immuntherapien in den vergangenen Jahren viel verändert. Besonders bei Kolonkarzinomen mit gestörter DNA-Reparatur, sogenannten dMMR-Tumoren, können sie sehr wirksam sein.

American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium #ASCOGI25: Dort vorgestellte Ergebnisse der RESET-C-Studie zeigten, dass bereits ein neoadjuvanter Zyklus Pembrolizumab, einer Anti-PD-1-Immuntherapie, bei frühen dMMR-Kolonkarzinomen häufig ein pathologisches Komplettansprechen (pCR) erreichen kann. Reicht diese einmalige Behandlung aber aus, um eine Operation zu verschieben oder ganz zu vermeiden?

Ergebnisse der RESET-C-Studie

In dieser einarmigen Phase-2-Studie erhielten 85 Patienten mit dMMR-Kolonkarzinom im Stadium I-III vor der Operation eine einmalige Dosis Pembrolizumab (4 mg/kg, maximal 400 mg). Von ihnen wurden 84 nach 3-5 Wochen operiert; lediglich ein Patient mit Stadium I lehnte den Eingriff ab.

Die wichtigsten Ergebnisse:

• Insgesamt erreichten 44% (37 Patienten) ein pathologisches Komplettansprechen (pCR).

• 57% (48 Patienten) zeigten ein wesentliches pathologisches Ansprechen.

• Im Stadium I-II betrug die pCR-Rate 61% (20/33 Patienten), im Stadium III dagegen 33% (17/51 Patienten).

• Während der Nachbeobachtung über 1 Jahr trat bei keinem Patienten ein Rückfall auf.

• Bei 7 der 85 Patienten (8%) wurden Nebenwirkungen des Grades 3 beobachtet; darunter waren 3 immunvermittelte Ereignisse, nämlich 2 Hepatitiden und 1 Kolitis.

• Immunvermittelte Nebenwirkungen des Grades 4 oder 5 traten nicht auf.

• Zwei Patienten über 80 Jahre starben innerhalb von 30 Tagen nach der Operation; diese Todesfälle wurden jedoch nicht der Immuntherapie zugeschrieben.

Warum nur eine Dosis? Könnten weitere Dosen einen Unterschied machen?

In RESET-C sollte eine einmalige Pembrolizumab-Gabe die Wirkung der Immuntherapie in frühen Stadien sowie ihr Potenzial zur Verschiebung einer Operation untersuchen. Während frühere Studien meist längere oder kombinierte Immuntherapien geprüft hatten, zielte diese Studie darauf ab, mit möglichst wenig Behandlung ein maximales Ansprechen zu erreichen.

Angesichts der Ansprechraten nach einer einzigen Dosis bleibt offen, wie sich die Ergebnisse bei 2-4 Dosen verändert hätten. Weitere Studien müssen klären, ob zusätzliche Dosen einen Mehrwert bieten und die Wirkung bei Patienten im Stadium III verbessern. Künftige Untersuchungen mit unterschiedlichen Dosierungen und Behandlungsdauern könnten diese Fragen durch direkte Vergleiche genauer beantworten.

Bedeutung der Studie und mögliche Folgen

Dr. Camilla Qvortrup vom Copenhagen University Hospital in Dänemark, die die Studie vorstellte, bezeichnete das Ansprechen auf neoadjuvante Immuntherapie bei lokalisiertem dMMR-Kolonkarzinom als „sehr beeindruckend“. Optimale Behandlungsdauer und Kombinationen müssten jedoch noch ermittelt werden.

Die Ergebnisse unterstreichen erneut die starke Wirkung der Immuntherapie bei dMMR-Tumoren. Noch fehlen jedoch ausreichende Belege dafür, dass eine einmalige Pembrolizumab-Gabe eine Operation überflüssig machen kann.

Fazit: Bleibt die Operation Standard?

RESET-C ist ein wichtiger Schritt zu neuen Behandlungsansätzen beim Kolonkarzinom. Ein Komplettansprechen bei 61% nach einer einzigen Pembrolizumab-Dosis lässt besonders bei frühen Stadien an eine Verschiebung oder möglicherweise einen Verzicht auf die Operation denken. Zur langfristigen Wirksamkeit, zu Rückfällen und zur Frage, ob Immuntherapie eine Operation ersetzen kann, sind aber weitere Untersuchungen erforderlich.

Die geringeren Ansprechraten im Stadium III und die weiterhin als Standard empfohlene Operation verdeutlichen den Forschungsbedarf. Größere Studien sollen künftig das Verhältnis zwischen Immuntherapie und Operation genauer bestimmen.