Ein neues Ziel bei Lungenkrebs: CD39-Blockade macht in der MATISSE-Studie Hoffnung
In diesem Artikel
Studie: MATISSE, Phase 2 (NCT05742607) · Vortragender: Prof. Dr. Fabrice Barlesi (Institut Gustave Roussy & Université Paris-Saclay)
Perioperative Kombinationen aus Chemotherapie + Immuncheckpointhemmern haben die Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) in den letzten Jahren revolutioniert, doch das ereignisfreie Überleben nach 5 Jahren liegt weiterhin nur bei etwa 50%. Die auf der AACR-Jahrestagung 2026 vorgestellte MATISSE-Studie der Phase 2 konzentrierte sich auf ein neues Ziel, um diese Grenze zu überwinden: CD39, ein Schlüsselenzym des Adenosin-Signalwegs. Bei Zugabe des ersten monoklonalen Anti-CD39-Antikörpers seiner Klasse, IPH5201, zu Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie bei operablem NSCLC im Stadium 2-3A wurden bemerkenswert erhöhte Raten vollständigen pathologischen Ansprechens (pCR — pathological complete response) beobachtet: Bei Tumoren mit PD-L1 ≥50% erreichte diese Rate %50. Dies könnte auf die Entstehung eines spannenden neuen Wirkmechanismus in der Onkologie hinweisen.
CD39 und der Adenosin-Signalweg: Eine verborgene Ebene, die das Immunsystem zum Schweigen bringt
Im Zeitalter der Immuntherapie wurde die Frage „Warum sprechen manche Tumoren nicht auf PD-L1-Hemmer an?“ zu einem der wichtigsten Forschungsthemen der Onkologie. Ein Teil der Antworten liegt im Adenosin-Signalweg.
Der Mechanismus funktioniert so: In gesundem Gewebe ist extrazelluläres Adenosintriphosphat (ATP) ein wichtiges Signal für Zellschäden und aktiviert das Immunsystem. Im Tumormikromilieu wird dieses ATP jedoch zunächst durch CD39 zu Adenosinmonophosphat (AMP) abgebaut; anschließend wandelt CD73 das AMP in Adenosinum. Das um den Tumor angesammelte Adenosin wirkt genau umgekehrt: Es bringt Immunzellen zum Schweigen, unterdrückt die T-Zell-Aktivierung und schwächt die Wirksamkeit von PD-L1-Hemmern.
🔬 GRUNDKONZEPT: WARUM ENTSTEHT RESISTENZ GEGEN IMMUNTHERAPIE?
Hohe Adenosinspiegel im Tumormikromilieu senden dem Immunsystem gewissermaßen die Botschaft „Sei still, hier gibt es kein Problem“. CD39 kontrolliert den ersten Schritt dieses unterdrückenden Mechanismus. Im NSCLC-Gewebe wird dieses Enzym überexprimiert — der Tumor nutzt den Weg aktiv, um der Immunabwehr zu entkommen. CD39 mit IPH5201 zu blockieren bedeutet theoretisch, dieses „Sei still“-Signal zu unterbrechen und die Wirkung der PD-L1-Hemmer zu verstärken.
Immunsuppression im Tumormikromilieu und pharmakologische Eingriffspunkte
Die MATISSE-Studie: Design und Teilnehmer
MATISSE (NCT05742607) ist eine multizentrische, einarmige Studie der Phase 2, die von Innate Pharma in Zusammenarbeit mit AstraZeneca finanziert wird. Eine vorläufige Analyse umfasste 40 Patienten aus europäischen und US-amerikanischen Zentren. Die Teilnehmer waren zuvor unbehandelte Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium 2/3A. Als primäre Endpunkte untersucht die Studie die Rate vollständigen pathologischen Ansprechens (pCR) und das Sicherheitsprofil.
Raten vollständigen pathologischen Ansprechens: Ein bemerkenswerter Trend
Die primären Ergebnisse zeigen einen deutlichen Nutzentrend, besonders bei Tumoren mit hoher PD-L1-Expression:
Darüber hinaus wurden bessere pCR-Raten auch bei Tumoren mit hoher CD39-Ausgangsexpression beobachtet — dies lässt vermuten, dass CD39 nicht nur ein „Therapieziel“, sondern auch ein möglicher Biomarker zur Vorhersage des Therapieansprechens sein könnte. Zur Bestätigung dieses Trends werden weiterhin nur Patienten mit PD-L1 ≥1% im Tumor aufgenommen.
Vergleich mit AEGEAN: Einen Schritt voraus?
Da MATISSE einarmig ist, handelt es sich nicht um eine direkte Vergleichsstudie; als Bezugspunkt für einen indirekten Vergleich dient jedoch die AEGEAN-Studie . AEGEAN ist die Studie der Phase 3, die zur FDA-Zulassung von Durvalumab mit platinbasierter Chemotherapie bei resektablem NSCLC führte. Der Vergleich ist wie folgt:
Vollständiges pathologisches Ansprechen nach PD-L1-Untergruppen — indirekter Vergleich unterschiedlicher Studienpopulationen
Die Grafik zeigt ein bemerkenswertes Muster: In der Gesamtpopulation liegt der MATISSE-Arm mit einer %27,5 pCR-Rate deutlich über den 17,2% von AEGEAN. In der PD-L1-negativen Gruppe gibt es kaum einen Unterschied (8,3% gegenüber 9%), doch in der Untergruppe PD-L1 ≥50% erreicht MATISSE mit %50 fast das Doppelte der 27,5% von AEGEAN. Dies deutet darauf hin, dass IPH5201 die Wirkung von Durvalumab insbesondere in PD-L1-positiven Tumoren verstärkt.
Ein wichtiger Hinweis jedoch: MATISSE ist eine einarmige Studie der Phase 2 und berichtet vorläufige Ergebnisse von 40 Patienten. Der Vergleich mit AEGEAN ist indirekt — die Patientenpopulationen, Zeiträume und Zentrenprofile unterscheiden sich. Zur Bestätigung dieses Trends ist eine randomisierte Studie der Phase 3 erforderlich.
NeoCOAST-2 und der Wettbewerb im Adenosin-Signalweg: CD39 oder CD73?
Die etwa zur selben Zeit wie MATISSE vorgestellte NeoCOAST-2-Studieuntersuchte den gegen CD73, das nächste Enzym des Adenosin-Signalwegs, gerichteten Wirkstoff Oleclumabin einem ähnlichen perioperativen Design. Bei 74 Patienten wurde eine Gesamt-pCR-Rate von 20,3% berichtet — niedriger als bei MATISSE, doch bei PD-L1-negativen Tumoren lag die pCR-Rate %16 über den 8,3% von MATISSE.
Bei der Bewertung beider Studien hob die Thoraxonkologin Tina Cascone vom MD Anderson Cancer Center einen wichtigen Punkt hervor: „Wir arbeiten mit kleinen Zahlen, aber verschiedene Komponenten des Adenosin-Signalwegs anzusprechen kann je nach PD-L1-Expression unterschiedlich nützlich sein.“ Die CD39- und CD73-Blockade könnten sich also ergänzen, anstatt Alternativen zueinander zu sein. Sogar ihre gemeinsame Blockade zeichnet sich als Strategie ab, die künftig erwogen werden könnte.
- Ziel: CD39-Enzym (erster Schritt des Signalwegs)
- Erhöht die ATP-Anreicherung (immunstimulierend)
- Gesamt-pCR: 27,5%
- PD-L1 ≥50%: 50% pCR (starkes Ansprechen)
- PD-L1-negativ: 8,3% pCR
- Entwickler: Innate Pharma + AstraZeneca
- Ziel: CD73-Enzym (letzter Schritt des Signalwegs)
- Hemmt die Adenosinbildung direkt
- Gesamt-pCR: 20,3% (n=74)
- PD-L1-negativ: 16% pCR (höher als MATISSE)
- In PD-L1-positiven Untergruppen niedriger als MATISSE
- Entwickler: AstraZeneca
Sicherheitsprofil: Kein neues Signal
In MATISSE wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Bei etwa drei Vierteln der Patienten wurden mit IPH5201 zusammenhängende unerwünschte Ereignisse berichtet. Ereignisse mit einer Häufigkeit von 10% oder mehr waren Asthenie (Schwäche), Arthralgie (Gelenkschmerzen), Hypothyreose und Thrombozytopenie (verminderte Blutplättchenzahl). Dieses Profil unterscheidet sich nicht dramatisch vom bekannten Nebenwirkungsprofil von Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie — dies deutet auf ein vertretbares Sicherheitsfenster der CD39-Blockade hin.
Expertenkommentar: Die Zukunft des Gebiets
Barlesi äußerte eine klare Botschaft zur künftigen Ausrichtung: MATISSE ebnet beim frühen nichtkleinzelligen Lungenkrebs den Weg zur CD39-Hemmung und allgemeiner zur Hemmung des Adenosin-Signalwegs. Je nach PD-L1-Expression im Tumor werden Verbesserungen der vollständigen pathologischen Ansprechraten beobachtet. Zur Bestätigung dieser Tendenz nimmt MATISSE weiterhin Patienten mit PD-L1 ≥1% auf.
Auswirkungen auf die türkische Praxis und künftige Möglichkeiten
In der Türkei wird perioperatives Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie (AEGEAN-Regime) bei resektablem NSCLC zunehmend zum Standard. Der Umfang der Kostenerstattung und Unterschiede der Umsetzung zwischen Zentren bleiben jedoch erhebliche Hindernisse. Die MATISSE-Ergebnisse werden die türkische Praxis heute nicht unmittelbar beeinflussen — IPH5201 ist noch nicht zugelassen und befindet sich im Stadium klinischer Studien.
Es ergeben sich aber drei wichtige strategische Botschaften. Erstens sollten große thoraxonkologische Zentren in der Türkei ihre Teilnahme an künftigen Studien der Phase 3 vorbereiten — wichtig sowohl für ihren wissenschaftlichen Beitrag als auch für den frühen Zugang unserer Patienten zu innovativen Behandlungen. Zweitens sollte die pathologische Infrastruktur zur routinemäßigen Beurteilung von PD-L1- und CD39-Expression gestärkt werden — besonders die CD39-Immunhistochemie könnte künftig zum therapielenkenden Biomarker werden. Drittens gilt es, die wachsende Bedeutung des Adenosin-Signalwegs in der Onkologie vorauszusehen und Lehrmaterialien für Ärzte und Patienten zu aktualisieren.
🎓 DROZDOGAN Akademie — Kommentar und Diskussion
CD39-BLOCKADE · ADENOSIN-SIGNALWEG · LUNGENKREBS · MATISSE, PHASE 2 · AACR 2026
Die Bedeutung dieser Studie
MATISSE sucht eine konkrete Antwort auf eine im Zeitalter der Immuntherapie weiterhin offene Frage: „Warum sprechen manche NSCLC-Tumoren nicht im erwarteten Ausmaß auf PD-L1-Hemmer an?“ Präklinische Hinweise auf eine zentrale Rolle des Adenosin-Signalwegs bei dieser Anfälligkeit hatten sich lange angesammelt; MATISSE gehört zu den ersten großen Studien, die diese Hypothese beim Menschen im resektablen Stadium prüfen. Dass eine molekular zielgerichtete Behandlung als erste ihrer Klasse in der Untergruppe PD-L1 ≥50% die pCR-Rate von 27,5% auf 50% erhöht — sofern in Phase 3 bestätigt — würde eine neue Ebene der NSCLC-Behandlung bedeuten. Hier wird ein wichtiger mechanistischer Grundsatz in Humandaten umgesetzt, nicht nur für Lungenkrebs, sondern auch für andere solide Tumoren.
Stärken
Eine Stärke der Studie ist, dass sie nicht nur klinische Wirksamkeitsdaten, sondern auch umfassende Biomarkeranalysen enthält. Neben Untergruppenanalysen nach PD-L1-Expression zeigt die positive Korrelation der CD39-Ausgangsexpression mit pCR das Potenzial eines prädiktiven Biomarkers dafür, wer am meisten von der Behandlung profitieren könnte. Dass das Sicherheitsprofil nicht dramatisch von der grundlegenden Chemoimmuntherapie-Kombination abweicht, ist zudem ein wichtiger Befund für die Weiterentwicklung in Studien der Phase 3. Die gemeinsame Vorstellung mit NeoCOAST-2 bietet einen eleganten Forschungsrahmen: Verschiedene Punkte des Adenosin-Signalwegs könnten in unterschiedlichen Patientengruppen wirksam sein. Die von Barlesi geleitete multizentrische internationale Zusammenarbeit mit Zentrum in Gustave Roussy trägt zur Datenqualität bei.
Grenzen und offene Fragen
Bei kritischer Bewertung fallen mehrere wichtige Einschränkungen auf. Erstens ist MATISSE eine einarmige Studie der Phase 2 ohne randomisierten Placebo-/Kontrollarm. Der Vergleich mit AEGEAN ist indirekt und kann durch unterschiedliche Patientenpopulationen systematisch verzerrt sein. Zweitens ist die Stichprobengröße von 40 Patienten gerade für Untergruppenanalysen begrenzt — die Angabe „50% pCR“ in der Gruppe PD-L1 ≥50% unterliegt wegen der kleinen Stichprobe breiten Konfidenzintervallen. Drittens ist der primäre Endpunkt pCR; bei Lungenkrebs sind jedoch langfristiges Überleben und ereignisfreies Überleben entscheidend. pCR ist ein wertvoller Zwischenendpunkt, doch der langfristige Nutzen muss abgewartet werden. Viertens wurde die Studie von Innate Pharma und AstraZeneca finanziert, und der Hauptprüfer hat Beziehungen zu diesen Unternehmen — auch wenn dies eine unvermeidliche Realität ist, wird eine unabhängige Bestätigung in Phase 3 dadurch noch wichtiger. Schließlich bleibt die Frage, warum der Nutzen bei PD-L1-negativen Tumoren begrenzt war — ob der Adenosin-Signalweg hier mit einem anderen Mechanismus der Immunflucht zusammenwirkt — offen und wichtig.
Auswirkungen auf die klinische Praxis
Für die klinische Praxis ist die heutige Botschaft klar: IPH5201 ist noch keine zugelassene Behandlung und kann nicht routinemäßig angewendet werden. Für thoraxonkologische Zentren in der Türkei ergeben sich dennoch wichtige Folgerungen. Erstens sollte das bestehende AEGEAN-Regime (perioperatives Durvalumab + Platinchemotherapie) bei resektablem NSCLC im Stadium 2-3A als Standard eingesetzt werden — dabei ist zu bedenken, dass selbst unter diesem Regime mehr als die Hälfte der Patienten ein Rezidiv erleidet. Zweitens ist eine sorgfältige Messung der PD-L1-Expression (mit dem Antikörper 22C3 in erfahrenen pathologischen Zentren) für die Vorhersage des Therapieansprechens entscheidend; künftig könnte CD39 IHC hinzukommen. Drittens sollte bei geeigneten Patienten die Überweisung in Studien der Phase 3 erwogen werden. Diese Entwicklung hat einen hohen Lehrwert für onkologisch Tätige: Neue Ziele wie der Adenosin-Signalweg, TIGIT und LAG-3 werden in den kommenden Jahren zunehmend als „zweite Generation“ der Immuntherapie diskutiert werden. Die wichtigste praktische Botschaft lautet: Vollständiges pathologisches Ansprechen beim frühen NSCLC bleibt ein starker Prädiktor für langfristiges Überleben — jede Strategie zur Erhöhung der pCR ist wichtig, doch ob sie sich in besserem Überleben niederschlägt, muss in Nachbeobachtungsstudien gezeigt werden.
Fragen für die Zukunft
Die entscheidenden Fragen für die kommende Zeit lauten: Wird die PD-L1 ≥1%-Erweiterungskohorte von MATISSE (und eine mögliche Studie der Phase 3) den pCR-Vorteil unter randomisierten Bedingungen bestätigen? Wird die CD39-Expression als prädiktiver Biomarker in die routinemäßige pathologische Beurteilung aufgenommen, und welche IHC-Plattformen werden standardisiert? Können Kombinationen an verschiedenen Punkten des Adenosin-Signalwegs (CD39, CD73, A2a-Rezeptor) bessere Ergebnisse erzielen, und für welche PD-L1-Untergruppen werden sie am nützlichsten sein? Werden Kombinationen von Adenosin-Signalweg-Hemmern mit anderen neuen Immuncheckpointhemmern wie TIGIT und LAG-3 erwogen? Werden die Überlebensdaten den pCR-Vorteil widerspiegeln, oder begegnen wir dem Paradox „hohe pCR, aber unverändertes Überleben“ — gilt dieses in der Onkologie zuletzt häufig beobachtete Problem auch für MATISSE? Speziell für die Türkei: Wann werden Adenosin-Signalweg-Hemmer in unser klinisches Studiennetz integriert, und wie wird unseren Patienten der Zugang zu diesen Neuerungen eröffnet? Die Antworten werden das kommende Jahrzehnt der perioperativen NSCLC-Behandlung prägen.
Wissenschaftliche Quellen
- Barlesi F et al. (MATISSE). Dual CD39 and PD-L1 inhibition: Interim results from the Phase 2 MATISSE trial of IPH5201 plus durvalumab and platinum-based chemotherapy in patients with resectable NSCLC. AACR Annual Meeting 2026, Abstract CT231. Vortragsdatum: 21. April 2026.
- Medscape Medical News. CD39 Blockade Shows Potential in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer. M. Alexander Otto, 22. April 2026.
- Innate Pharma. MATISSE Phase 2 Interim Results: IPH5201 in Resectable NSCLC. Pressemitteilung, 17. April 2026.
- Heymach JV et al. (AEGEAN). Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023;389:1672–1684.
- NeoCOAST-2-Studienteam. Oleclumab (anti-CD73) combined with durvalumab and chemotherapy in resectable NSCLC: perioperative results. Vorgestellt: AACR 2026.
- Allard B et al. The adenosine pathway in anti-cancer immunity: CD39 and CD73 as emerging therapeutic targets. Nat Rev Clin Oncol 2020;17:611–629.
- Vijayan D, Young A, Teng MWL, Smyth MJ. Targeting immunosuppressive adenosine in cancer. Nat Rev Cancer 2017;17:709–724.
- ClinicalTrials.gov. MATISSE: Perioperative IPH5201 with Durvalumab and Chemotherapy in Resectable NSCLC. Identifier: NCT05742607.
Dieser Artikel wurde im Rahmen des Erstellungsprozesses mithilfe verschiedener redaktioneller Werkzeuge, darunter künstliche Intelligenz, verfasst. Vor der Veröffentlichung wurde er von menschlichen Redakteuren geprüft.
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