هدفی تازه در سرطان ریه: مهار CD39 در مطالعهٔ MATISSE امیدوارکننده است
در این مقاله
مطالعه: MATISSE فاز 2 (NCT05742607) · ارائه‌کننده: پروفسور دکتر Fabrice Barlesi (Institut Gustave Roussy & Université Paris-Saclay)
ترکیب‌های شیمی‌درمانی پیرامون جراحی + مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی در سال‌های اخیر درمان سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (NSCLC) را متحول کرده‌اند، اما بقای بدون رویداد 5 ساله هنوز فقط حدود 50% است. مطالعهٔ فاز 2 MATISSE که در نشست سالانهٔ AACR 2026 ارائه شد، برای عبور از این حد بر هدفی تازه تمرکز کرد: CD39، آنزیم کلیدی مسیر آدنوزین. هنگامی که پادتن مونوکلونال ضد CD39 نخستین در کلاس خود، IPH5201، در بیماران NSCLC قابل‌جراحی مرحلهٔ 2-3A به دوروالوماب و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین اضافه شد، افزایش چشمگیر نرخ پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR — pathological complete response) مشاهده شد: در تومورهای دارای PD-L1 ≥50%، این نرخ به %50رسید. این امر ممکن است نشان‌دهندهٔ ظهور یک سازوکار تازه و هیجان‌انگیز در سرطان‌شناسی باشد.
CD39 و مسیر آدنوزین: لایه‌ای پنهان که ایمنی را خاموش می‌کند
در عصر ایمنی‌درمانی، پرسش «چرا بعضی تومورها به مهارکننده‌های PD-L1 پاسخ نمی‌دهند؟» به یکی از حیاتی‌ترین موضوعات پژوهشی سرطان‌شناسی تبدیل شده است. بخشی از پاسخ‌ها در مسیر آدنوزیننهفته است.
سازوکار چنین عمل می‌کند: در بافت‌های سالم، آدنوزین تری‌فسفات خارج‌سلولی (ATP) سیگنال مهم آسیب سلولی است و دستگاه ایمنی را فعال می‌کند. اما در ریزمحیط تومور، این ATP ابتدا توسط آنزیم CD39 به آدنوزین مونوفسفات (AMP) تجزیه می‌شود و سپس آنزیم CD73 این AMP را به آدنوزینتبدیل می‌کند. آدنوزینِ تجمع‌یافته اطراف تومور اثر کاملاً معکوسی دارد: سلول‌های ایمنی را خاموش می‌کند، فعال‌سازی سلول T را سرکوب می‌کند و اثربخشی مهارکننده‌های PD-L1 را کاهش می‌دهد.
🔬 مفهوم پایه: چرا مقاومت به ایمنی‌درمانی ایجاد می‌شود؟
سطح بالای آدنوزین در ریزمحیط تومور به‌نوعی به دستگاه ایمنی پیام می‌دهد «ساکت باش، اینجا مشکلی نیست». آنزیم CD39 نخستین گام این سازوکار سرکوبگر را کنترل می‌کند. این آنزیم در بافت NSCLC بیش‌ازحد بیان می‌شود — یعنی تومور برای فرار از ایمنی، فعالانه از این مسیر استفاده می‌کند. مهار CD39 با IPH5201 از نظر نظری به معنای قطع این سیگنال «ساکت باش» و تقویت اثر مهارکننده‌های PD-L1 است.
سرکوب ایمنی در ریزمحیط تومور و نقاط مداخلهٔ دارویی
مطالعهٔ MATISSE: طراحی و شرکت‌کنندگان
مطالعهٔ MATISSE (NCT05742607) یک مطالعهٔ فاز 2 چندمرکزی و تک‌بازویی با حمایت Innate Pharma و همکاری AstraZeneca است. تحلیل اولیه در 40 بیمار از مراکز اروپا و آمریکا انجام شد. شرکت‌کنندگان قبلاً درمان نشده بودند و تشخیص NSCLC قابل‌برداشت مرحلهٔ 2/3A داشتند. مطالعه نرخ پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR) و نمایهٔ ایمنی را به‌عنوان پیامد اصلی ارزیابی می‌کند.
نرخ‌های پاسخ کامل پاتولوژیک: روندی چشمگیر
نتایج اصلی مطالعه، به‌ویژه در تومورهای با بیان بالای PD-L1، روند بارزی از فایده نشان می‌دهند:
علاوه بر این یافته‌ها، در تومورهای با بیان اولیهٔ بالای CD39 نیز نرخ‌های pCR بهتری مشاهده شد — این امر نشان می‌دهد CD39 ممکن است نه‌تنها «هدف درمانی»، بلکه زیست‌نشانگری بالقوه برای پیش‌بینی پاسخ درمانی نیز باشد. مطالعه برای تأیید این روند، ثبت فقط بیمارانی با تومورهای PD-L1 ≥1% را ادامه خواهد داد.
مقایسه با AEGEAN: یک گام جلوتر؟
چون MATISSE تک‌بازویی است، مطالعهٔ مقایسه‌ای مستقیم نیست؛ اما برای مقایسهٔ غیرمستقیم، مطالعهٔ AEGEAN به‌عنوان نقطهٔ مرجع استفاده می‌شود. AEGEAN مطالعهٔ فاز 3 است که به تأیید FDA برای دوروالوماب همراه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین در NSCLC قابل‌برداشت منجر شد. مقایسه چنین است:
نرخ‌های پاسخ کامل پاتولوژیک بر اساس زیرگروه‌های PD-L1 — مقایسهٔ غیرمستقیم جمعیت‌های متفاوت مطالعه
نمودار الگوی چشمگیری را آشکار می‌کند: در جمعیت کلی، بازوی MATISSE با نرخ %27,5 pCR به‌وضوح بالاتر از نرخ 17,2% در AEGEAN است. در گروه PD-L1 منفی تفاوت زیادی دیده نمی‌شود (8,3% در برابر 9%)، اما در زیرگروه PD-L1 ≥50%، MATISSE با %50 در مقایسه با نرخ 27,5% در AEGEAN تقریباً به دو برابر می‌رسد. این یافته نشان می‌دهد که IPH5201 به‌ویژه در تومورهای PD-L1 مثبت، اثر دوروالوماب را تقویت می‌کند.
اما یک هشدار مهم: MATISSE مطالعهٔ تک‌بازویی فاز 2 است و نتایج تحلیل اولیه در 40 بیمار را گزارش می‌کند. مقایسه با AEGEAN غیرمستقیم است — جمعیت‌های بیمار، بازه‌های زمانی و ویژگی‌های مراکز متفاوت‌اند. برای تأیید این روند، مطالعهٔ تصادفی‌سازی‌شدهٔ فاز 3 لازم است.
NeoCOAST-2 و رقابت در مسیر آدنوزین: CD39 یا CD73؟
هم‌زمان با MATISSE، مطالعهٔ NeoCOAST-2دارویی را که CD73، آنزیم بعدی مسیر آدنوزین، را هدف می‌گیرد، یعنی oleclumab، در طراحی پیرامون جراحی مشابهی آزمایش کرد. در مطالعهٔ 74 بیمار، نرخ کلی pCR برابر 20,3% گزارش شد — پایین‌تر از MATISSE؛ اما در تومورهای PD-L1 منفی، نرخ pCR %16 بالاتر از 8,3% در MATISSE بود.
Tina Cascone، متخصص سرطان‌شناسی قفسهٔ سینه از مرکز سرطان MD Anderson، هنگام تفسیر این دو مطالعه به نکتهٔ مهمی اشاره کرد: «با تعدادهای کوچک کار می‌کنیم، اما هدف‌گیری اجزای متفاوت مسیر آدنوزین ممکن است بسته به بیان PD-L1 به شکل‌های متفاوتی مفید باشد.» بنابراین مهار CD39 و CD73 ممکن است مکمل یکدیگر باشند، نه جایگزین هم. حتی مهار هر دو با هم به‌عنوان راهبردی مطرح می‌شود که در آینده می‌توان در نظر گرفت.
- هدف: آنزیم CD39 (نخستین گام مسیر)
- تجمع ATP را افزایش می‌دهد (محرک ایمنی)
- pCR کلی: 27,5%
- PD-L1 ≥50%: 50% pCR (پاسخ قوی)
- PD-L1 منفی: 8,3% pCR
- توسعه‌دهنده: Innate Pharma + AstraZeneca
- هدف: آنزیم CD73 (آخرین گام مسیر)
- تشکیل آدنوزین را مستقیماً مهار می‌کند
- pCR کلی: 20,3% (n=74)
- PD-L1 منفی: 16% pCR (بالاتر از MATISSE)
- در زیرگروه‌های PD-L1 مثبت، پایین‌تر از MATISSE
- توسعه‌دهنده: AstraZeneca
نمایهٔ ایمنی: سیگنال جدیدی وجود ندارد
در MATISSE سیگنال ایمنی جدیدی مشاهده نشد. در حدود سه‌چهارم بیماران، رویدادهای نامطلوب مرتبط با IPH5201 گزارش شد. رویدادهایی که در 10% یا بیشتر دیده شدند عبارت بودند از آستنی (ضعف)، آرترالژی (درد مفصل)، کم‌کاری تیروئید و ترومبوسیتوپنی (کاهش تعداد پلاکت). این نمایه با نمایهٔ شناخته‌شدهٔ عوارض دوروالوماب و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین تفاوت چشمگیری ندارد — و نشان‌دهندهٔ معقول‌بودن پنجرهٔ ایمنی مهار CD39 است.
تفسیر متخصص: آیندهٔ این حوزه
Barlesi دربارهٔ مسیر آیندهٔ مطالعه پیام روشنی داد: MATISSE راه را برای مهار CD39 و به‌طور گسترده‌تر مسیر آدنوزین در سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک زودرس باز می‌کند. بسته به بیان PD-L1 در تومور، بهبود نرخ‌های پاسخ کامل پاتولوژیک مشاهده می‌شود. برای تأیید این روند، MATISSE ثبت بیماران با PD-L1 ≥1% را ادامه خواهد داد.
پیامدها برای کار بالینی ترکیه و امکانات آینده
در ترکیه، دوروالوماب پیرامون جراحی + شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین (رژیم AEGEAN) در درمان NSCLC قابل‌برداشت به‌تدریج استاندارد می‌شود. اما پوشش بازپرداخت و تفاوت اجرا میان مراکز همچنان موانع مهمی هستند. نتایج MATISSE امروز تأثیر مستقیمی بر کار بالینی ترکیه نخواهد داشت — زیرا IPH5201 هنوز تأیید نشده و در مرحلهٔ مطالعهٔ بالینی است.
اما سه پیام راهبردی مهم پدیدار می‌شود: نخست، آمادگی مراکز بزرگ سرطان‌شناسی قفسهٔ سینه در ترکیه برای شرکت در مطالعات آیندهٔ فاز 3 — هم برای مشارکت علمی و هم برای دسترسی زودهنگام بیماران ما به درمان‌های نوآورانه مهم است. دوم، تقویت زیرساخت پاتولوژی برای ارزیابی معمول بیان PD-L1 و CD39 — به‌ویژه ایمنوهیستوشیمی CD39 ممکن است در آینده به زیست‌نشانگر هدایت‌کنندهٔ درمان تبدیل شود. سوم، پیش‌بینی اهمیت روزافزون مفهوم مسیر آدنوزین در کار بالینی سرطان‌شناسی و به‌روزرسانی مواد آموزشی برای پزشکان و بیماران.
🎓 آکادمی DROZDOGAN — تفسیر و بحث
مهار CD39 · مسیر آدنوزین · سرطان ریه · MATISSE فاز 2 · AACR 2026
اهمیت این مطالعه
مطالعهٔ MATISSE در جست‌وجوی پاسخی ملموس به پرسشی است که در عصر ایمنی‌درمانی هنوز بی‌پاسخ مانده: «چرا بعضی تومورهای NSCLC به‌اندازهٔ انتظار به مهارکننده‌های PD-L1 پاسخ نمی‌دهند؟» شواهد پیش‌بالینی دربارهٔ نقش مرکزی مسیر آدنوزین در این آسیب‌پذیری مدت‌ها انباشته شده بود؛ MATISSE از نخستین مطالعات بزرگ آزمایش این فرضیه در انسان در مرحلهٔ قابل‌برداشت است. افزایش نرخ pCR از 27,5% به 50% در زیرگروه PD-L1 ≥50% توسط درمان مولکولی هدفمند نخستین در کلاس خود — اگر در فاز 3 تأیید شود — به معنای لایه‌ای تازه در درمان NSCLC است. شاهد تبدیل یک اصل سازوکاری مهم به داده‌های انسانی هستیم، نه‌فقط برای سرطان ریه، بلکه برای دیگر تومورهای جامد نیز.
نقاط قوت
نقطهٔ قوت مطالعه، گنجاندن نه‌فقط داده‌های اثربخشی بالینی، بلکه تحلیل‌های جامع زیست‌نشانگرهاست. علاوه بر تحلیل زیرگروه‌ها بر اساس بیان PD-L1، همبستگی مثبت بیان اولیهٔ CD39 با pCR نشان‌دهندهٔ ظرفیت زیست‌نشانگر پیش‌بینی‌کننده برای تعیین افرادی است که بیشترین فایده را از درمان می‌برند. همچنین تفاوت‌نداشتن چشمگیر نمایهٔ ایمنی با ترکیب پایهٔ شیمی‌درمانی‌ـ‌ایمنی‌درمانی، یافتهٔ مهمی برای حمایت از پیشرفت این رویکرد به مطالعات فاز 3 است. ارائهٔ همراه با NeoCOAST-2 چارچوب پژوهشی ظریفی عرضه می‌کند که نقاط متفاوت مسیر آدنوزین ممکن است در گروه‌های متفاوت بیمار مؤثر باشند. همکاری بین‌المللی چندمرکزی با محوریت Gustave Roussy و رهبری Barlesi به کیفیت داده‌ها کمک می‌کند.
محدودیت‌ها و پرسش‌های باز
در ارزیابی انتقادی، چند محدودیت مهم برجسته است. نخست، MATISSE مطالعهٔ تک‌بازویی فاز 2 است و بازوی تصادفی‌سازی‌شدهٔ دارونما/شاهد ندارد. مقایسه با AEGEAN غیرمستقیم است و ممکن است سوگیری نظام‌مند ناشی از جمعیت‌های بیمار متفاوت داشته باشد. دوم، نمونهٔ 40 بیمار به‌ویژه برای تحلیل زیرگروه‌ها محدود است — رقم «50% pCR» در گروه PD-L1 ≥50% به‌دلیل نمونهٔ کوچک، دارای فاصله‌های اطمینان گسترده است. سوم، پیامد اصلی pCR است؛ اما در سرطان ریه آنچه واقعاً مهم است، داده‌های بقای بلندمدت و بقای بدون رویداد است. اگرچه pCR به‌عنوان پیامد میانی ارزشمند است، برای فایدهٔ بلندمدت باید منتظر ماند. چهارم، مطالعه توسط Innate Pharma و AstraZeneca تأمین مالی شده و پژوهشگر اصلی با این شرکت‌ها روابط دارد — هرچند این واقعیتی اجتناب‌ناپذیر است، به همین دلیل تأیید مستقل فاز 3 مهم‌تر می‌شود. در نهایت، چرایی محدودماندن فایده در تومورهای PD-L1 منفی — آیا مسیر آدنوزین در این گروه‌ها همراه با سازوکار دیگر فرار ایمنی عمل می‌کند؟ — پرسش مهمی است که باید پاسخ داده شود.
پیامدها برای کار بالینی
پیام امروز برای کار بالینی روشن است: IPH5201 هنوز درمان تأییدشده نیست و نمی‌تواند وارد استفادهٔ معمول شود. اما برای مراکز سرطان‌شناسی قفسهٔ سینه در ترکیه نتایج مهمی وجود دارد. نخست، رژیم فعلی AEGEAN (دوروالوماب پیرامون جراحی + شیمی‌درمانی پلاتین) باید در NSCLC قابل‌برداشت مرحلهٔ 2-3A به‌عنوان استاندارد اجرا شود — اما باید به یاد داشت که حتی تحت این رژیم بیش از نیمی از بیماران عود می‌کنند. دوم، سنجش دقیق بیان PD-L1 (با پادتن 22C3 در مراکز پاتولوژی باتجربه) برای پیش‌بینی پاسخ درمانی حیاتی است؛ در آینده افزودن CD39 IHC ممکن است مطرح شود. سوم، در موارد مناسب باید ارجاع بیمار به مطالعات فاز 3 بررسی شود. این تحول برای پزشکان سرطان‌شناسی ارزش آموزشی زیادی دارد: مسیر آدنوزین و اهداف تازه‌ای مانند TIGIT و LAG-3 به‌عنوان «نسل دوم» ایمنی‌درمانی در سال‌های آینده بیشتر مطرح خواهند شد. مهم‌ترین پیام عملی این است: پاسخ کامل پاتولوژیک در NSCLC زودرس همچنان پیش‌بینی‌کنندهٔ قوی بقای بلندمدت است — هر راهبرد افزایش‌دهندهٔ pCR مهم است، اما اینکه افزایش آن به بقا منتقل می‌شود یا نه باید در مطالعات پیگیری نشان داده شود.
پرسش‌های آینده
پرسش‌های حیاتی دورهٔ پیش‌رو چنین‌اند: آیا گروه گسترش‌یافتهٔ MATISSE با PD-L1 ≥1% (و احتمالاً مطالعهٔ فاز 3) برتری pCR را در شرایط تصادفی‌سازی‌شده تأیید خواهد کرد؟ آیا بیان CD39 به‌عنوان زیست‌نشانگر پیش‌بینی‌کننده وارد ارزیابی معمول پاتولوژی خواهد شد و کدام بسترهای IHC استاندارد می‌شوند؟ آیا ترکیب نقاط متفاوت مسیر آدنوزین (CD39، CD73، گیرندهٔ A2a) می‌تواند نتایج بهتری بدهد و این ترکیب‌ها در کدام زیرگروه‌های PD-L1 بیشترین فایده را خواهند داشت؟ آیا ترکیب مهارکننده‌های مسیر آدنوزین با سایر مهارکننده‌های تازهٔ نقاط وارسی ایمنی مانند TIGIT و LAG-3 مطرح خواهد شد؟ آیا نتایج بقا برتری pCR را بازتاب خواهند داد یا با تناقض «pCR بالا اما بقای بدون تغییر» مواجه می‌شویم — آیا این مشکلی که در سال‌های اخیر بارها در سرطان‌شناسی دیده‌ایم برای MATISSE نیز برقرار است؟ دربارهٔ ترکیه: مهارکننده‌های مسیر آدنوزین چه زمانی در شبکهٔ مطالعات بالینی کشور ما ادغام خواهند شد و چگونه مسیر بهره‌مندی بیماران از این نوآوری‌ها باز می‌شود؟ پاسخ‌ها دههٔ آیندهٔ درمان پیرامون جراحی در NSCLC را شکل خواهند داد.
منابع علمی
- Barlesi F و همکاران. (MATISSE). Dual CD39 and PD-L1 inhibition: Interim results from the Phase 2 MATISSE trial of IPH5201 plus durvalumab and platinum-based chemotherapy in patients with resectable NSCLC. AACR Annual Meeting 2026, Abstract CT231. تاریخ ارائه: 21 آوریل 2026.
- Medscape Medical News. CD39 Blockade Shows Potential in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer. M. Alexander Otto، 22 آوریل 2026.
- Innate Pharma. MATISSE Phase 2 Interim Results: IPH5201 in Resectable NSCLC. بیانیهٔ مطبوعاتی، 17 آوریل 2026.
- Heymach JV و همکاران. (AEGEAN). Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023;389:1672–1684.
- گروه مطالعهٔ NeoCOAST-2. Oleclumab (anti-CD73) combined with durvalumab and chemotherapy in resectable NSCLC: perioperative results. ارائه‌شده: AACR 2026.
- Allard B و همکاران. The adenosine pathway in anti-cancer immunity: CD39 and CD73 as emerging therapeutic targets. Nat Rev Clin Oncol 2020;17:611–629.
- Vijayan D, Young A, Teng MWL, Smyth MJ. Targeting immunosuppressive adenosine in cancer. Nat Rev Cancer 2017;17:709–724.
- ClinicalTrials.gov. MATISSE: Perioperative IPH5201 with Durvalumab and Chemotherapy in Resectable NSCLC. Identifier: NCT05742607.
این مقاله در فرایند تهیه با استفاده از ابزارهای گوناگون ویراستاری، از جمله هوش مصنوعی، ایجاد شده است. پیش از انتشار، ویراستاران انسانی آن را بررسی کرده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.