Новая мишень при раке лёгкого: блокада CD39 обнадёживает в исследовании MATISSE
В этой статье
Исследование: MATISSE, фаза 2 (NCT05742607) · Представляющий исследование: профессор, доктор Fabrice Barlesi (Institut Gustave Roussy & Université Paris-Saclay)
Периоперационные комбинации химиотерапии + ингибиторов иммунных контрольных точек в последние годы революционизировали лечение немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ — NSCLC), однако 5-летняя бессобытийная выживаемость всё ещё составляет лишь около 50%. Исследование MATISSE фазы 2, представленное на ежегодной конференции AACR 2026, сосредоточилось на новой мишени, чтобы преодолеть этот предел: CD39 — ключевой фермент аденозинового пути. При добавлении первого в своём классе моноклонального антитела против CD39, IPH5201, к дурвалумабу и химиотерапии на основе платины у пациентов с операбельным НМРЛ стадии 2-3A наблюдалось заметное повышение частоты полного патологического ответа (pCR — pathological complete response): при опухолях с PD-L1 ≥50% этот показатель достиг %50. Возможно, это знаменует появление нового захватывающего механизма в онкологии.
CD39 и аденозиновый путь: скрытый слой, заставляющий иммунитет замолчать
В эпоху иммунотерапии вопрос «почему некоторые опухоли не отвечают на ингибиторы PD-L1?» стал одной из важнейших исследовательских тем онкологии. Часть ответов заключена в аденозиновом пути.
Механизм работает следующим образом: в здоровых тканях внеклеточный аденозинтрифосфат (ATP) служит важным сигналом повреждения клеток и активирует иммунную систему. Однако в опухолевом микроокружении CD39 сначала расщепляет ATP до аденозинмонофосфата (AMP), затем CD73 превращает AMP в аденозин. Накапливающийся вокруг опухоли аденозин оказывает прямо противоположное действие: подавляет иммунные клетки, угнетает активацию T-клеток и снижает эффективность ингибиторов PD-L1.
🔬 ОСНОВНОЕ ПОНЯТИЕ: ПОЧЕМУ РАЗВИВАЕТСЯ УСТОЙЧИВОСТЬ К ИММУНОТЕРАПИИ?
Высокий уровень аденозина в опухолевом микроокружении как будто посылает иммунной системе сообщение «молчи, здесь проблем нет». CD39 контролирует первый этап этого подавляющего механизма. В ткани НМРЛ фермент чрезмерно экспрессируется — опухоль активно использует этот путь, чтобы избежать иммунной защиты. Блокада CD39 с помощью IPH5201 теоретически прерывает этот сигнал «молчи» и усиливает действие ингибиторов PD-L1.
Иммунное подавление в опухолевом микроокружении и точки фармакологического вмешательства
Исследование MATISSE: дизайн и участники
MATISSE (NCT05742607) — многоцентровое однораменное исследование фазы 2, спонсируемое Innate Pharma в сотрудничестве с AstraZeneca. Предварительный анализ проведён у 40 пациентов из центров Европы и США. Участники ранее не получали лечения и имели резектабельный НМРЛ стадии 2/3A. Исследование оценивает частоту полного патологического ответа (pCR) и профиль безопасности как первичные конечные точки.
Частота полного патологического ответа: заметная тенденция
Первичные результаты показывают выраженную тенденцию к пользе, особенно в опухолях с высокой экспрессией PD-L1:
Кроме того, более высокая частота pCR наблюдалась и в опухолях с высокой исходной экспрессией CD39 — это позволяет предположить, что CD39 может быть не только «терапевтической мишенью», но и потенциальным биомаркером, предсказывающим ответ на лечение. Чтобы подтвердить тенденцию, исследование продолжит включать только пациентов с опухолями PD-L1 ≥1%.
Сравнение с AEGEAN: на шаг впереди?
Поскольку MATISSE однораменное, это не прямое сравнительное исследование; однако для косвенного сопоставления ориентиром служит исследование AEGEAN . AEGEAN — исследование фазы 3, которое привело к одобрению FDA дурвалумаба с химиотерапией на основе платины при резектабельном НМРЛ. Сравнение представлено ниже:
Частота полного патологического ответа по подгруппам PD-L1 — косвенное сравнение разных популяций исследований
График показывает заметную закономерность: в общей популяции группа MATISSE с %27,5 частотой pCR заметно превосходит показатель AEGEAN 17,2%. В PD-L1-отрицательной группе разница почти не видна (8,3% против 9%), но в подгруппе PD-L1 ≥50% MATISSE с %50 почти вдвое превышает показатель AEGEAN 27,5%. Это указывает, что IPH5201 усиливает действие дурвалумаба, особенно в PD-L1-положительных опухолях.
Однако важное предостережение: MATISSE — однораменное исследование фазы 2, сообщающее предварительные результаты у 40 пациентов. Сравнение с AEGEAN является косвенным — различаются популяции пациентов, периоды времени и профили центров. Для подтверждения тенденции необходимо рандомизированное исследование фазы 3.
NeoCOAST-2 и конкуренция в аденозиновом пути: CD39 или CD73?
Представленное примерно одновременно с MATISSE исследование NeoCOAST-2проверяло препарат, нацеленный на CD73 — следующий фермент аденозинового пути, олеклумабв похожем периоперационном дизайне. В исследовании 74 пациентов общая частота pCR составила 20,3% — ниже MATISSE, но при PD-L1-отрицательных опухолях частота pCR %16 оказалась выше показателя MATISSE 8,3%.
Комментируя оба исследования, торакальный онколог Tina Cascone из Онкологического центра MD Anderson обратила внимание на важный момент: «Мы работаем с небольшими числами, но воздействие на разные компоненты аденозинового пути может приносить различную пользу в зависимости от экспрессии PD-L1». Следовательно, блокада CD39 и CD73 может не заменять, а дополнять друг друга. Более того, их совместная блокада выделяется как стратегия, которую можно рассмотреть в будущем.
- Мишень: фермент CD39 (первый этап пути)
- Повышает накопление ATP (иммуностимулятор)
- Общая pCR: 27,5%
- PD-L1 ≥50%: 50% pCR (выраженный ответ)
- PD-L1-отрицательные: 8,3% pCR
- Разработчик: Innate Pharma + AstraZeneca
- Мишень: фермент CD73 (последний этап пути)
- Непосредственно препятствует образованию аденозина
- Общая pCR: 20,3% (n=74)
- PD-L1-отрицательные: 16% pCR (выше MATISSE)
- В PD-L1-положительных подгруппах ниже MATISSE
- Разработчик: AstraZeneca
Профиль безопасности: новых сигналов нет
Новых сигналов безопасности в MATISSE не наблюдали. Нежелательные явления, связанные с IPH5201, отмечались примерно у трёх четвертей пациентов. Явления с частотой 10% или выше включали астению (слабость), артралгию (боль в суставах), гипотиреоз и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов). Этот профиль не отличается резко от известных побочных эффектов дурвалумаба и химиотерапии на основе платины — что указывает на приемлемое окно безопасности блокады CD39.
Комментарий эксперта: будущее направления
Barlesi чётко обозначил будущую направленность исследования: MATISSE открывает путь к ингибированию CD39 и, шире, аденозинового пути при раннем немелкоклеточном раке лёгкого. Улучшение частоты полного патологического ответа наблюдается в зависимости от опухолевой экспрессии PD-L1. Для подтверждения этой тенденции MATISSE продолжит включать пациентов с PD-L1 ≥1%.
Влияние на практику Турции и будущие возможности
В Турции периоперационный дурвалумаб + химиотерапия на основе платины (режим AEGEAN) всё чаще становится стандартом при резектабельном НМРЛ. Однако объём возмещения и разнообразие практики между центрами остаются важными препятствиями. Результаты MATISSE сегодня не окажут прямого влияния на турецкую практику — IPH5201 ещё не одобрен и находится на стадии клинических исследований.
Тем не менее возникают три важных стратегических послания. Во-первых, крупным центрам торакальной онкологии в Турции следует готовиться к участию в будущих исследованиях фазы 3 — это важно и для научного вклада, и для раннего доступа наших пациентов к инновационным методам лечения. Во-вторых, необходимо укреплять патологическую инфраструктуру для обычной оценки экспрессии PD-L1 и CD39 — особенно иммуногистохимия CD39 в будущем может стать биомаркером, направляющим лечение. В-третьих, нужно предвидеть рост значения аденозинового пути в онкологической практике и обновлять учебные материалы как для врачей, так и для пациентов.
🎓 Академия DROZDOGAN — Комментарий и обсуждение
БЛОКАДА CD39 · АДЕНОЗИНОВЫЙ ПУТЬ · РАК ЛЁГКОГО · MATISSE, ФАЗА 2 · AACR 2026
Значение этого исследования
MATISSE ищет конкретный ответ на вопрос, который остаётся открытым в эпоху иммунотерапии: «Почему некоторые опухоли НМРЛ не отвечают на ингибиторы PD-L1 в ожидаемой степени?» Преклинические данные о центральной роли аденозинового пути в этой уязвимости накапливались давно; MATISSE — одно из первых крупных исследований этой гипотезы у людей на резектабельной стадии. Повышение первым в своём классе молекулярно-таргетным лечением частоты pCR с 27,5% до 50% в подгруппе PD-L1 ≥50% — если это подтвердится в фазе 3 — означало бы новый слой лечения НМРЛ. Мы видим перевод важного механистического принципа в данные у людей не только для рака лёгкого, но и для других солидных опухолей.
Сильные стороны
Сильная сторона исследования — включение не только данных клинической эффективности, но и комплексных анализов биомаркеров. Помимо подгрупповых анализов по экспрессии PD-L1, положительная корреляция исходной экспрессии CD39 с pCR указывает на потенциал предиктивного биомаркера, способного определить, кто получит наибольшую пользу. Кроме того, отсутствие резкого отличия профиля безопасности от базовой комбинации химио- и иммунотерапии — важное наблюдение в поддержку перехода к исследованиям фазы 3. Совместное представление с NeoCOAST-2 предлагает изящную исследовательскую рамку: разные участки аденозинового пути могут быть эффективны в разных группах пациентов. Многоцентровое международное сотрудничество на базе Gustave Roussy под руководством Barlesi способствует качеству данных.
Ограничения и открытые вопросы
При критической оценке выделяются несколько важных ограничений. Во-первых, MATISSE — однораменное исследование фазы 2 без рандомизированной плацебо/контрольной группы. Сравнение с AEGEAN косвенное и может содержать систематическое смещение из-за разных популяций пациентов. Во-вторых, выборка из 40 пациентов ограничена, особенно для подгрупповых анализов — показатель «50% pCR» в группе PD-L1 ≥50% имеет широкие доверительные интервалы из-за малого числа участников. В-третьих, первичная конечная точка — pCR, однако при раке лёгкого действительно важны данные долгосрочной и бессобытийной выживаемости. Хотя pCR ценна как промежуточная конечная точка, долгосрочную пользу нужно дождаться. В-четвёртых, исследование финансировали Innate Pharma и AstraZeneca, а главный исследователь имеет связи с этими компаниями — хотя это неизбежная реальность, независимое подтверждение в фазе 3 становится ещё важнее. Наконец, почему польза в PD-L1-отрицательных опухолях осталась ограниченной — работает ли аденозиновый путь в этих группах вместе с другим механизмом иммунного ускользания — остаётся важным вопросом.
Влияние на клиническую практику
Для клинической практики сегодняшнее послание ясно: IPH5201 ещё не является одобренным лечением и не может применяться рутинно. Однако для центров торакальной онкологии в Турции есть важные выводы. Во-первых, существующий режим AEGEAN (периоперационный дурвалумаб + химиотерапия на основе платины) следует стандартно применять при резектабельном НМРЛ стадии 2-3A — но нужно помнить, что даже при этом режиме более половины пациентов испытывают рецидив. Во-вторых, тщательное измерение экспрессии PD-L1 (антителом 22C3 в опытных патологических центрах) критично для прогнозирования ответа; в будущем может рассматриваться добавление CD39 IHC. В-третьих, у подходящих пациентов следует рассмотреть направление в исследования фазы 3. Это развитие имеет высокую образовательную ценность для практикующих онкологов: новые мишени, такие как аденозиновый путь, TIGIT и LAG-3, в ближайшие годы будут всё чаще обсуждаться как «второе поколение» иммунотерапии. Главное практическое послание: полный патологический ответ при раннем НМРЛ остаётся сильным предиктором долгосрочной выживаемости — каждая стратегия повышения pCR важна, но переход этого повышения в увеличение выживаемости должен быть показан последующими исследованиями.
Вопросы будущего
Ключевые вопросы ближайшего периода таковы: подтвердит ли расширенная когорта MATISSE с PD-L1 ≥1% (и возможное исследование фазы 3) преимущество pCR в рандомизированных условиях? Войдёт ли экспрессия CD39 в обычную патологическую оценку как предиктивный биомаркер и какие платформы IHC будут стандартизованы? Могут ли комбинации, воздействующие на разные участки аденозинового пути (CD39, CD73, рецептор A2a), дать лучшие результаты и в каких подгруппах PD-L1 они будут наиболее полезны? Будут ли рассматриваться комбинации ингибиторов аденозинового пути с другими новыми ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как TIGIT и LAG-3? Отразят ли результаты выживаемости преимущество pCR или мы столкнёмся с парадоксом «pCR высокая, но выживаемость не изменилась» — применима ли к MATISSE эта проблема, многократно встречавшаяся в онкологии за последние годы? Применительно к Турции: когда ингибиторы аденозинового пути будут включены в нашу сеть клинических исследований и как откроется возможность нашим пациентам пользоваться этими инновациями? Ответы определят следующее десятилетие периоперационного лечения НМРЛ.
Научные источники
- Barlesi F и соавт. (MATISSE). Dual CD39 and PD-L1 inhibition: Interim results from the Phase 2 MATISSE trial of IPH5201 plus durvalumab and platinum-based chemotherapy in patients with resectable NSCLC. AACR Annual Meeting 2026, Abstract CT231. Дата доклада: 21 апреля 2026.
- Medscape Medical News. CD39 Blockade Shows Potential in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer. M. Alexander Otto, 22 апреля 2026.
- Innate Pharma. MATISSE Phase 2 Interim Results: IPH5201 in Resectable NSCLC. Пресс-релиз, 17 апреля 2026.
- Heymach JV и соавт. (AEGEAN). Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023;389:1672–1684.
- Исследовательская группа NeoCOAST-2. Oleclumab (anti-CD73) combined with durvalumab and chemotherapy in resectable NSCLC: perioperative results. Представлено: AACR 2026.
- Allard B и соавт. The adenosine pathway in anti-cancer immunity: CD39 and CD73 as emerging therapeutic targets. Nat Rev Clin Oncol 2020;17:611–629.
- Vijayan D, Young A, Teng MWL, Smyth MJ. Targeting immunosuppressive adenosine in cancer. Nat Rev Cancer 2017;17:709–724.
- ClinicalTrials.gov. MATISSE: Perioperative IPH5201 with Durvalumab and Chemotherapy in Resectable NSCLC. Identifier: NCT05742607.
Эта статья создана с использованием различных редакторских инструментов, включая искусственный интеллект, в рамках процесса подготовки. Перед публикацией её проверили редакторы-люди.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.