Faslodex (Fulvestrant): FDA-Zulassung, Zulassung und Erstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 25. April 2002)
• Handelsname: Faslodex
• Wirkstoff: Fulvestrant
• Anwendung: Intramuskuläre (IM) Injektion
• Klasse: Endokrine Therapie, Östrogenrezeptorantagonist
• Kategorie: Zielgerichteter hormoneller Wirkstoff
• Hersteller: AstraZeneca
• Vertrieb in der Türkei: AstraZeneca İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Zugelassene Krebserkrankungen:
  • Metastasierter Brustkrebs:
    1. Bei hormonrezeptorpositivem (HR), HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen ohne vorherige endokrine Therapie.
    2. Als endokrine Behandlung bei postmenopausalen Frauen mit HR-positivem metastasiertem Brustkrebs und Progression nach endokriner Therapie.
    3. In Kombination mit Palbociclib oder Abemaciclib bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und Progression nach endokriner Therapie.
    4. In Kombination mit Ribociclib bei postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs als initiale endokrine Behandlung oder nach Progression unter endokriner Therapie.

Was ist Faslodex?

Faslodex mit Fulvestrant ist ein Östrogenrezeptorantagonist bei metastasiertem oder fortgeschrittenem HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs. Es wird insbesondere bei postmenopausalen Erkrankten mit Ansprechen oder Progression unter endokriner Therapie allein oder mit CDK-4/6-Hemmern eingesetzt.

Was sind Östrogenrezeptorantagonisten?

Diese Medikamente verhindern die Bindung von Östrogen an Rezeptoren auf Krebszellen und stoppen dadurch deren Wachstum. Da manche Brustkrebszellen östrogenabhängig wachsen, können diese Wirkstoffe die Progression verlangsamen.

Zulassung in der Türkei

In der Türkei sind für Faslodex folgende therapeutische Indikationen zugelassen:

Bei hormonrezeptorpositiver, HER2-negativer Erkrankung:

• Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs nach der Menopause ohne vorherige endokrine Therapie. 
• Postmenopausaler Brustkrebs mit Rückfall während oder nach einer antiöstrogenen Behandlung der adjuvanten oder metastasierten Erkrankung. 
• In Kombination mit einem CDK-4/6-Hemmer bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach der Menopause ohne vorherige endokrine Therapie. 
• In Kombination mit einem CDK-4/6-Hemmer bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach der Menopause und vorheriger endokriner Therapie.

Wird Faslodex erstattet?

Die türkische Sozialversicherung SGK erstattet Faslodex in folgenden Behandlungssituationen:

• Bei rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs nach mehr als 6 Monaten Erstlinienbehandlung mit einem Aromatasehemmer und klinischer und/oder radiologischer Progression werden die Kosten bei Kombination mit Ribociclib oder Palbociclib übernommen. Keine Erstattung erfolgt nach früherer Fulvestrantbehandlung, bei Rückfall innerhalb der ersten 12 Monate einer adjuvanten Aromatasehemmertherapie oder nach mehr als einer Aromatasehemmerlinie bei metastasierter Erkrankung.
• Bei Rückfall oder Metastasierung während einer mindestens 12 Monate durchgeführten adjuvanten Aromatasehemmertherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach deren Abschluss werden Kombinationen mit Ribociclib oder Palbociclib erstattet. Keine Kostenübernahme erfolgt nach früherem Fulvestrant, bei Rückfall innerhalb der ersten 12 Monate einer adjuvanten Aromatasehemmertherapie oder nach mehr als einer Aromatasehemmerlinie bei metastasierter Erkrankung.

Welche Stellung hat Faslodex in der TİTCK-Liste zulässiger Off-Label-Anwendungen ohne zusätzliche Genehmigung?

• Bei HR-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs vor, während oder nach natürlicher beziehungsweise künstlich herbeigeführter Menopause mit Rückfall während oder nach endokriner Therapie (Tamoxifen oder Anastrozol, Exemestan beziehungsweise Letrozol) werden die Kosten bei fachärztlicher Verordnung übernommen. Voraussetzung ist ein ärztlicher Kommissionsbericht mit Behandlungsplan unter Beteiligung mindestens einer Fachperson für medizinische Onkologie.
• Bei rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs vor, während oder nach der Menopause mit mindestens 10% Östrogenrezeptorpositivität und negativem humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER-2) erfolgt die Erstattung nach den folgenden Kriterien. Voraussetzung sind die Verordnung durch medizinisch-onkologische Fachärzte und ein höchstens 6 Monate gültiger Kommissionsbericht unter Beteiligung mindestens einer entsprechenden Fachperson.
  • Bei rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs nach mehr als 6 Monaten Erstlinienbehandlung mit einem Aromatasehemmer und klinischer und/oder radiologischer Progression werden die Kosten bei Kombination mit Ribociclib oder Palbociclib übernommen. Keine Erstattung erfolgt nach früherer Fulvestrantbehandlung, bei Rückfall innerhalb der ersten 12 Monate einer adjuvanten Aromatasehemmertherapie oder nach mehr als einer Aromatasehemmerlinie bei metastasierter Erkrankung.
  • Bei Rückfall oder Metastasierung während einer mindestens 12 Monate durchgeführten adjuvanten Aromatasehemmertherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach deren Abschluss werden Kombinationen mit Ribociclib oder Palbociclib erstattet. Keine Kostenübernahme erfolgt nach früherem Fulvestrant, bei Rückfall innerhalb der ersten 12 Monate einer adjuvanten Aromatasehemmertherapie oder nach mehr als einer Aromatasehemmerlinie bei metastasierter Erkrankung.

Preis: Faslodex 250 mg kostet 8.299,42 TL. 

Wie wirkt das Medikament?

• Fulvestrant bindet mit hoher Affinität an den Östrogenrezeptor und wirkt als Antagonist ohne agonistische Wirkung.
• Es senkt die ER-Expression und damit die Rezeptorzahl in der Zelle und blockiert Östrogensignale.
• Es hemmt Wachstum und Vermehrung östrogenabhängiger Tumorzellen.
• In Kombination mit CDK4/6-Hemmern fördert es Zellzyklusarrest und Apoptose, also programmierten Zelltod, und verhindert die Resistenzentwicklung von Krebszellen.

Geschichte der FDA-Zulassung

• 25. April 2002:
  • AstraZeneca erhielt die FDA-Zulassung für Faslodex zur Behandlung von tamoxifenresistentem metastasiertem Brustkrebs.
• 13. September 2010:
  • Die FDA ließ ein neues Faslodex-Dosierungsschema bei metastasiertem Brustkrebs postmenopausaler HR-positiver Frauen zu.
• 28. August 2017:
  • Faslodex wurde von der FDA als Monotherapie bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen.
• 15. November 2017:
  • Die FDA ließ Faslodex in Kombination mit Abemaciclib bei fortgeschrittenem Brustkrebs zu.

Resistenzmechanismen

• Verringerte Östrogenrezeptorexpression:
  • Krebszellen können zur Resistenzentwicklung ihre Östrogenrezeptoren vermindern, sodass Fulvestrant weniger Zielrezeptoren findet.
• Verminderte Expression des G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptors 1 (GPER):
  • GPER ist ein alternativer Rezeptor der Östrogensignalübertragung. Seine verminderte Expression kann die Wirksamkeit des Östrogenrezeptorantagonisten Fulvestrant verringern.
• Erhöhte Expression der zellteilungsbezogenen Kinase 6 (CDK6):
  • Ein Anstieg von CDK6 kann die Zellzykluskontrolle verändern und zum Wachstum sowie zur Therapieresistenz von Krebszellen beitragen.
• Vermehrte Wachstumsfaktorrezeptoren:
  • Um Fulvestrant zu umgehen, können Krebszellen Rezeptoren wie EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) und HER2/neu überexprimieren und alternative Wachstumssignale aktivieren.

Diese Mechanismen können die Wirksamkeit von Fulvestrant mit der Zeit vermindern und bei manchen Erkrankten Kombinationen mit CDK-4/6-Hemmern oder anderen zielgerichteten Therapien nötig machen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

• Resorption 
  • Fulvestrant wird oral nicht resorbiert. Nach intramuskulärer (IM) Injektion werden maximale Plasmaspiegel nach etwa 7 Tagen erreicht und mindestens 1 Monat erhalten.
• Verteilung 
  • Fulvestrant verteilt sich rasch und umfassend im Körper. Etwa 99% binden an Plasmaproteine. Als wichtigste Bindungspartner werden Lipoproteine sehr hoher Dichte (VHDL), niedriger Dichte (LDL) und hoher Dichte (HDL) genannt.
• Metabolismus:
  • Fulvestrant wird durch mikrosomale CYP3A4-Enzyme der Leber in aktive und inaktive Metaboliten umgewandelt.
    • Steady-State-Spiegel werden 7 Tage nach einer monatlichen Injektion erreicht und mindestens 1 Monat aufrechterhalten.
    • Der Hauptausscheidungsweg verläuft hepatobiliär über den Stuhl (etwa 90%).
    • Nur 1% wird über die Nieren ausgeschieden.
    • Die Halbwertszeit von Fulvestrant beträgt etwa 40 Tage.
• Dosierungsintervall 
  • Die empfohlene Dosis allein oder in Kombination beträgt:
    • 500 mg intramuskulär (IM) am 1., 14. und 28. Tag, danach fortgesetzt alle 28 Tage.
  • 2. Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B):
    • 250 mg IM am 1., 14. und 28. Tag, danach fortgesetzt alle 28 Tage.
  • Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittelinteraktionen 

Bisher wurden keine klar charakterisierten bedeutsamen Wechselwirkungen berichtet. Da Fulvestrant durch CYP3A4 metabolisiert wird, sind theoretisch Interaktionen mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Hemmern möglich. Die klinische Bedeutung ist nicht vollständig geklärt.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Bei leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig. Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) werden 250 mg IM am 1., 14. und 28. Tag und danach monatlich empfohlen. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurden Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht.
• Bei Blutungsneigung, Thrombozytopenie oder gerinnungshemmender Behandlung ist Vorsicht geboten.
• Fulvestrant kann Estradiolmessungen im Serum mittels Immunoassay beeinflussen und fälschlich erhöhte Werte verursachen.
• Schwangerschaftskategorie D: Fulvestrant kann das ungeborene Kind schädigen. Vom Stillen wird abgeraten, da nicht bekannt ist, ob es in die menschliche Milch übergeht.

Nebenwirkungen 

• Asthenie (Kraftlosigkeit):
  • Bei bis zu 25% der mit Fulvestrant Behandelten kann Asthenie mit Schwäche und Kraftlosigkeit auftreten.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen:
  • Unter Fulvestrant können leichte Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und/oder Durchfall auftreten.
• Vasomotorische Symptome:
  • Bei 20% wurden Hitzewallungen (Hot Flashes) berichtet.
• Kopfschmerzen:
  • Bei manchen Menschen können leichte Kopfschmerzen auftreten.
• Reaktionen an der Injektionsstelle:
  • Durch die intramuskuläre (IM) Gabe können leichte Schmerzen und Entzündungen an der Injektionsstelle auftreten. Diese Reaktionen sind meist vorübergehend.
• Nebenwirkungen am Bewegungsapparat:
  • Unter Fulvestrant sind Rücken- und Gelenkschmerzen (Arthralgien) möglich. Manche entwickeln außerdem ein grippeähnliches Syndrom mit Fieber, Schwäche und Muskelschmerzen (Myalgien). Dies wurde bei etwa 10% beobachtet.
• Hautreaktionen:
  • Ein trockener, schuppender Hautausschlag ist eine seltene Nebenwirkung.