Faslodex (فولوسترانت) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و بازپرداخت هزینه

• دارای تأیید FDA: بله؛ تاریخ نخستین تأیید: 25 آوریل 2002
• نام بسته: Faslodex
• نام ماده مؤثره: فولوسترانت
• روش مصرف: تزریق داخل‌عضلانی (IM)
• رده: درمان غدد درون‌ریز، آنتاگونیست گیرنده استروژن
• دسته: عامل هورمونی هدفمند
• تولیدکننده: AstraZeneca
• توزیع در ترکیه: AstraZeneca İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• سرطان‌های دارای تأیید:
  • سرطان پستان متاستاتیک:
    1. در زنان پس از یائسگی با سرطان پستان پیشرفتهِ گیرنده هورمونی (HR) مثبت و HER2 منفی که قبلاً درمان هورمونی نگرفته‌اند، استفاده می‌شود.
    2. به‌عنوان درمان هورمونی در زنان پس از یائسگی با سرطان پستان متاستاتیکِ گیرنده هورمونی (HR) مثبت، در صورت پیشرفت بیماری پس از درمان هورمونی به کار می‌رود.
    3. در زنان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیکِ گیرنده هورمونی (HR) مثبت و HER2 منفی، اگر بیماری پس از درمان هورمونی پیشرفت کند، همراه پالبوسیکلیب یا آبماسیکلیب استفاده می‌شود.
    4. در زنان پس از یائسگی با سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیکِ گیرنده هورمونی (HR) مثبت و HER2 منفی، در ترکیب با ریبوسیکلیب به‌عنوان درمان اولیه مبتنی بر هورمون یا در صورت پیشرفت پس از درمان هورمونی به کار می‌رود.

Faslodex چیست؟

Faslodex با ماده مؤثره فولوسترانت، آنتاگونیست گیرنده استروژن برای درمان سرطان پستان متاستاتیک یا پیشرفتهِ گیرنده هورمونی (HR) مثبت و HER2 منفی است. این دارو به‌ویژه در بیمار پس از یائسگی که به درمان هورمونی پاسخ داده یا دچار پیشرفت شده، به‌تنهایی یا همراه مهارکننده CDK 4/6 به کار می‌رود.

آنتاگونیست گیرنده استروژن چیست؟

این داروها با جلوگیری از اتصال استروژن به گیرنده سلول سرطانی، رشد را متوقف می‌کنند. چون بعضی سلول‌های سرطان پستان وابسته به استروژن رشد می‌کنند، این داروها به کندشدن پیشرفت کمک می‌کنند.

مجوز ترکیه

موارد مجاز یا اندیکاسیون‌های درمانی Faslodex در جمهوری ترکیه به شرح زیر آمده‌اند:

در بیماری گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی:

• سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک پس از یائسگی که قبلاً درمان هورمونی دریافت نکرده است، 
• درمان سرطان پستان پس از یائسگی که هنگام یا پس از درمان ضداستروژن کمکی یا برای بیماری متاستاتیک، عود کرده است، 
• مصرف ترکیبی با مهارکننده CDK 4/6 در سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک پس از یائسگی که قبلاً درمان هورمونی نداشته، 
• و مصرف ترکیبی با مهارکننده CDK 4/6 در سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک پس از یائسگی که قبلاً درمان هورمونی داشته، کاربرد دارد.

آیا Faslodex بازپرداخت هزینه دارد؟

موارد درمانی Faslodex تحت پوشش سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) عبارت‌اند از:

• اگر در سرطان پستان عودکرده یا متاستاتیک، پس از مصرف مهارکننده آروماتاز خط اول به مدت بیش از 6 ماه، پیشرفت بالینی و/یا تصویربرداری بیماری وجود داشته باشد، مصرف ترکیبی با ریبوسیکلیب یا پالبوسیکلیب تحت پوشش سازمان است. در بیمار قبلاً دریافت‌کننده فولوسترانت، دارای عود در نخستین 12 ماه درمان کمکی مهارکننده آروماتاز، یا دریافت‌کننده بیش از یک خط مهارکننده آروماتاز برای بیماری متاستاتیک، هزینه پوشش داده نمی‌شود.
• در بیماری با عود یا متاستاز هنگام ادامه مهارکننده آروماتاز کمکی، به شرط دریافت دست‌کم 12 ماه درمان، یا طی 12 ماه پس از پایان آن، مصرف ترکیبی با ریبوسیکلیب یا پالبوسیکلیب تحت پوشش سازمان است. در بیمار قبلاً دریافت‌کننده فولوسترانت، دارای عود در نخستین 12 ماه مهارکننده آروماتاز کمکی، یا دریافت‌کننده بیش از یک خط مهارکننده آروماتاز برای بیماری متاستاتیک، هزینه پوشش داده نمی‌شود.

وضعیت Faslodex در فهرست مصرف خارج از موارد مجاز بدون تأیید اضافی TİTCK چیست؟

• در بیماران سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیکِ گیرنده هورمونی مثبت که هنگام یا پس از درمان هورمونی، شامل تاموکسیفن یا یکی از مهارکننده‌های آروماتاز آناستروزول، اگزمستان یا لتروزول، عود کرده‌اند، چه پیش، پیرامون یا پس از یائسگی طبیعی یا القاشده باشند، اگر هر پزشک متخصص بر پایه گزارش هیئت پزشکیِ شامل دست‌کم یک متخصص سرطان‌شناسی پزشکی و نشان‌دهنده برنامه درمان نسخه کند، هزینه تحت پوشش سازمان است.
• در بیمار سرطان پستان عودکرده یا متاستاتیکِ پیش، پیرامون یا پس از یائسگی، با گیرنده استروژن دست‌کم %10 مثبت و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2، یعنی HER-2 منفی، اگر متخصص سرطان‌شناسی پزشکی بر پایه گزارش هیئت پزشکی با حضور دست‌کم یک متخصص این رشته و اعتبار حداکثر 6 ماه نسخه کند، در چارچوب معیارهای زیر هزینه پوشش داده می‌شود.
  • اگر در سرطان پستان عودکرده یا متاستاتیک، پس از مصرف مهارکننده آروماتاز خط اول به مدت بیش از 6 ماه، پیشرفت بالینی و/یا تصویربرداری بیماری وجود داشته باشد، مصرف ترکیبی با ریبوسیکلیب یا پالبوسیکلیب تحت پوشش سازمان است. در بیمار قبلاً دریافت‌کننده فولوسترانت، دارای عود در نخستین 12 ماه درمان کمکی مهارکننده آروماتاز، یا دریافت‌کننده بیش از یک خط مهارکننده آروماتاز برای بیماری متاستاتیک، هزینه پوشش داده نمی‌شود.
  • در بیماری با عود یا متاستاز هنگام ادامه مهارکننده آروماتاز کمکی، به شرط دریافت دست‌کم 12 ماه درمان، یا طی 12 ماه پس از پایان آن، مصرف ترکیبی با ریبوسیکلیب یا پالبوسیکلیب تحت پوشش سازمان است. در بیمار قبلاً دریافت‌کننده فولوسترانت، دارای عود در نخستین 12 ماه مهارکننده آروماتاز کمکی، یا دریافت‌کننده بیش از یک خط مهارکننده آروماتاز برای بیماری متاستاتیک، هزینه پوشش داده نمی‌شود.

قیمت: Faslodex با دوز 250 mg، برابر 8.299,42 TL است. 

سازوکار اثر چگونه است؟

• فولوسترانت با میل اتصال زیاد به گیرنده استروژن متصل می‌شود و بدون اثر آگونیستی، نقش آنتاگونیست دارد.
• با کاهش بیان ER، تعداد گیرنده داخل سلول را کم می‌کند و پیام استروژن را مهار می‌کند.
• رشد و تکثیر سلول تومور وابسته به استروژن را مهار می‌کند.
• در ترکیب با مهارکننده CDK4/6، با تحریک توقف چرخه سلول و آپوپتوز، یعنی مرگ برنامه‌ریزی‌شده، از ایجاد مقاومت سلول سرطانی جلوگیری می‌کند.

تاریخچه تأیید FDA، سازمان غذا و داروی آمریکا

• 25 آوریل 2002:
  • AstraZeneca برای استفاده از Faslodex در سرطان پستان متاستاتیک مقاوم به تاموکسیفن، تأیید FDA گرفت.
• 13 سپتامبر 2010:
  • برنامه دوز جدید Faslodex برای سرطان پستان متاستاتیکِ HR مثبت در زنان پس از یائسگی، توسط FDA تأیید شد.
• 28 اوت 2017:
  • Faslodex برای مصرف تک‌دارویی در سرطان پستان پیشرفتهِ HR مثبت و HER2 منفی، تأیید FDA گرفت.
• 15 نوامبر 2017:
  • Faslodex برای مصرف همراه آبماسیکلیب در درمان سرطان پستان پیشرفته، تأیید FDA گرفت.

سازوکار مقاومت

• کاهش بیان گیرنده استروژن:
  • سلول سرطانی برای مقاومت به درمان ممکن است سطح گیرنده استروژن را کم کند و در نتیجه، گیرنده‌های قابل هدف‌گیری فولوسترانت کمتر شوند.
• کاهش بیان گیرنده استروژن متصل به پروتئین G نوع 1 (GPER):
  • GPER گیرنده جایگزین مرتبط با پیام‌رسانی استروژن است. کاهش آن ممکن است اثربخشی فولوسترانتِ آنتاگونیست گیرنده استروژن را کاهش دهد.
• افزایش بیان پروتئین کیناز تقسیم سلولی 6 (CDK6):
  • افزایش CDK6 ممکن است با تغییر سازوکارهای کنترل چرخه سلولی، به رشد سلول سرطانی و مقاومت درمانی کمک کند.
• افزایش گیرنده‌های فاکتور رشد:
  • سلول سرطانی برای گریز از فولوسترانت ممکن است گیرنده‌های فعال‌کننده مسیر رشد جایگزین، مانند EGFR یا گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی و HER2/neu، را بیش‌ازحد بیان کند.

این سازوکارها ممکن است اثر فولوسترانت را به‌مرور کم کنند و در بعضی بیماران به ترکیب با مهارکننده CDK 4/6 یا درمان هدفمند دیگر نیاز باشد.

ویژگی‌های فارماکوکینتیکی

• جذب 
  • فولوسترانت خوراکی جذب نمی‌شود. پس از تزریق داخل‌عضلانی (IM)، اوج سطح پلاسمایی حدود 7 روز حاصل می‌شود و دست‌کم 1 ماه حفظ می‌شود.
• توزیع 
  • فولوسترانت سریع و گسترده در بدن توزیع می‌شود. حدود %99 به پروتئین پلاسما متصل می‌شود. پروتئین‌های اصلی اتصال، لیپوپروتئین با چگالی بسیار بالا (VHDL)، کم‌چگال (LDL) و پرچگال (HDL) توصیف شده‌اند.
• متابولیسم:
  • در کبد، آنزیم‌های میکروزومی CYP3A4 فولوسترانت را به متابولیت‌های فعال و غیرفعال تبدیل و متابولیزه می‌کنند.
    • سطح حالت پایدار، 7 روز پس از تزریق ماهانه حاصل می‌شود و دست‌کم 1 ماه می‌ماند.
    • مسیر اصلی حذف، دفع مدفوعی از طریق دستگاه کبدی‌ـ‌صفراوی است، حدود %90.
    • حذف از راه کلیه فقط %1 است.
    • نیمه‌عمر فولوسترانت حدود 40 روز است.
• فاصله دوزها 
  • دوز توصیه‌شده به‌تنهایی یا در درمان ترکیبی:
    • 500 mg به شکل تزریق داخل‌عضلانی (IM) در روزهای 1، 14 و 28 و سپس با تکرار هر 28 روز ادامه می‌یابد.
  • 2. بیماران نارسایی متوسط کبد (Child-Pugh B):
    • 250 mg به شکل IM در روزهای 1، 14 و 28 و سپس با تکرار هر 28 روز ادامه می‌یابد.
  • در نارسایی کلیه، تنظیم دوز لازم نیست.

تداخل‌های دارویی 

تاکنون تداخل مهم و کاملاً مشخصی گزارش نشده است. اما چون فولوسترانت با آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود، از نظر نظری ممکن است با القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های قوی CYP3A4 تداخل کند. اهمیت بالینی آن کاملاً تعیین نشده است.

نکات احتیاطی

• در بیمار نارسایی کلیه، تنظیم دوز لازم نیست.
• در نارسایی خفیف کبد تنظیم دوز لازم نیست. در نارسایی متوسط، یعنی Child-Pugh B، دوز 250 mg به شکل IM در روزهای 1، 14 و 28 و سپس ماهی یک‌بار توصیه می‌شود. ایمنی و اثربخشی فولوسترانت در نارسایی شدید کبد، یعنی Child-Pugh C، مطالعه نشده است.
• در بیمار مستعد خونریزی، دارای کاهش پلاکت یا دریافت‌کننده ضدانعقاد باید با احتیاط مصرف شود.
• فولوسترانت ممکن است در اندازه‌گیری استرادیول سرم با روش ایمونواسی تداخل کند و به‌اشتباه سطح استرادیول را بالا نشان دهد.
• دسته بارداری D: فولوسترانت ممکن است به جنین آسیب بزند. شیردهی توصیه نمی‌شود، زیرا مشخص نیست وارد شیر انسان می‌شود یا نه.

عوارض جانبی 

• آستنی (ضعف):
  • در تا %25 بیماران دریافت‌کننده فولوسترانت، آستنی یعنی ضعف و بی‌حالی ممکن است دیده شود.
• عوارض گوارشی:
  • تهوع خفیف، استفراغ، یبوست و/یا اسهال ممکن است هنگام درمان دیده شود.
• علائم وازوموتور:
  • در %20 بیماران، گرگرفتگی گزارش شده است.
• سردرد:
  • در برخی بیماران سردرد خفیف ممکن است رخ دهد.
• واکنش‌های محل تزریق:
  • به دلیل تزریق داخل‌عضلانی (IM)، درد و التهاب خفیف محل تزریق ممکن است رخ دهد. این واکنش‌ها معمولاً موقتی‌اند.
• عوارض اسکلتی‌ـ‌عضلانی:
  • با فولوسترانت ممکن است کمردرد و درد مفصل یا آرترالژی دیده شود. همچنین بعضی بیماران تب، ضعف و درد عضله یا میالژی به شکل نشانگان شبه‌آنفلوانزا دارند. این عارضه در حدود %10 بیماران مشاهده شده است.
• واکنش‌های پوستی:
  • بثورات خشک و پوسته‌دار عارضه‌ای نادر است.