Ce este Faslodex (fulvestrant)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 25 aprilie 2002)
• Denumire comercială: Faslodex
• Substanță activă: Fulvestrant
• Mod de administrare: Injecție intramusculară (IM)
• Clasă: Terapie endocrină, antagonist al receptorului estrogenic
• Categorie: Agent hormonal țintit
• Producător: AstraZeneca
• Distribuție în Turcia: AstraZeneca İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Cancer mamar metastatic:
    1. Se utilizează la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar avansat pozitiv pentru receptorii hormonali (HR), HER2-negativ, care nu au primit anterior terapie endocrină.
    2. Se utilizează ca terapie endocrină la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar metastatic pozitiv pentru receptorii hormonali (HR), a căror boală a progresat după terapia endocrină.
    3. Se utilizează în asociere cu palbociclib sau abemaciclib la femeile cu cancer mamar avansat sau metastatic pozitiv pentru receptorii hormonali (HR), HER2-negativ, în cazul progresiei bolii după terapia endocrină.
    4. Se utilizează în asociere cu ribociclib la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar avansat sau metastatic pozitiv pentru receptorii hormonali (HR), HER2-negativ, ca tratament inițial bazat pe terapie endocrină sau în cazul progresiei bolii după terapia endocrină.

Ce este Faslodex?

Faslodex, care conține fulvestrant, este un antagonist al receptorului estrogenic utilizat în tratamentul cancerului mamar metastatic sau avansat pozitiv pentru receptorii hormonali (HR), HER2-negativ. Medicamentul se utilizează singur sau în asociere cu inhibitori CDK 4/6, în special la pacientele aflate în postmenopauză care răspund la terapia endocrină sau prezintă progresie.

Ce sunt antagoniștii receptorului estrogenic?

Antagoniștii receptorului estrogenic sunt medicamente care opresc creșterea celulelor canceroase prin împiedicarea legării estrogenului de receptorii acestora. Deoarece unele celule ale cancerului mamar cresc dependent de estrogen, aceste medicamente ajută la încetinirea progresiei cancerului.

Autorizarea în Turcia

Situațiile pentru care Faslodex este autorizat în Republica Turcia / indicațiile terapeutice sunt prezentate astfel:

În cazurile pozitive pentru receptorii hormonali, HER2-negative:

• În cancerul mamar local avansat sau metastatic, la femeile aflate în postmenopauză care nu au primit anterior terapie endocrină, 
• În tratamentul cancerului mamar la femeile aflate în postmenopauză, la care boala a recidivat în timpul sau după terapia antiestrogenică administrată adjuvant sau pentru boala metastatică, 
• În asociere cu un inhibitor CDK 4/6, în tratamentul cancerului mamar local avansat sau metastatic la femeile aflate în postmenopauză care nu au primit anterior terapie endocrină, 
• Este indicat în asociere cu un inhibitor CDK 4/6, în tratamentul cancerului mamar local avansat sau metastatic la femeile aflate în postmenopauză care au primit anterior terapie endocrină.

Faslodex este rambursat?

Situațiile de tratament în care Faslodex este inclus în rambursarea prin Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt următoarele:

• Instituția acoperă costul utilizării în asociere cu ribociclib sau palbociclib în cancerul mamar recidivat/metastatic, în prezența progresiei clinice și/sau radiologice a bolii după utilizarea timp de peste 6 luni a unui inhibitor de aromatază în prima linie. Costul nu este acoperit dacă pacienta a primit anterior fulvestrant, a prezentat recidivă în primele 12 luni ale terapiei adjuvante cu inhibitor de aromatază sau a primit mai mult de o linie de inhibitori de aromatază pentru boala metastatică.
• Instituția acoperă costul utilizării în asociere cu ribociclib sau palbociclib la pacientele cu recidivă/metastaze apărute în timpul terapiei adjuvante cu inhibitor de aromatază (cu condiția administrării timp de cel puțin 12 luni) sau în primele 12 luni după încheierea acesteia. Costul nu este acoperit dacă pacienta a primit anterior fulvestrant, a prezentat recidivă în primele 12 luni ale terapiei adjuvante cu inhibitor de aromatază sau a primit mai mult de o linie de inhibitori de aromatază pentru boala metastatică.

Care este situația Faslodex în lista medicamentelor care pot fi utilizate în afara indicațiilor fără o aprobare suplimentară TİTCK?

• Instituția acoperă costul la pacientele cu cancer mamar local avansat sau metastatic pozitiv pentru receptorii hormonali, aflate în pre/peri/postmenopauză (naturală sau indusă), la care a apărut recidivă în timpul sau după terapia endocrină (tamoxifen sau un inhibitor de aromatază: anastrozol, exemestan ori letrozol), dacă medicamentul este prescris de orice medic specialist în baza unui raport al comisiei medicale care prezintă protocolul terapeutic și la care participă cel puțin un specialist în oncologie medicală.
• La pacientele cu cancer mamar recidivat/metastatic aflate în pre/peri/postmenopauză, cu receptor estrogenic pozitiv în proporție de cel puțin 10% și receptor al factorului de creștere epidermic uman 2 negativ (HER-2 negativ), Instituția acoperă costul conform criteriilor de mai jos dacă medicamentul este prescris de specialiști în oncologie medicală, pe baza unui raport al comisiei medicale valabil cel mult 6 luni, la care participă cel puțin un specialist în oncologie medicală.
  • Instituția acoperă costul utilizării în asociere cu ribociclib sau palbociclib în cancerul mamar recidivat/metastatic, în prezența progresiei clinice și/sau radiologice a bolii după utilizarea timp de peste 6 luni a unui inhibitor de aromatază în prima linie. Costul nu este acoperit dacă pacienta a primit anterior fulvestrant, a prezentat recidivă în primele 12 luni ale terapiei adjuvante cu inhibitor de aromatază sau a primit mai mult de o linie de inhibitori de aromatază pentru boala metastatică.
  • Instituția acoperă costul utilizării în asociere cu ribociclib sau palbociclib la pacientele cu recidivă/metastaze apărute în timpul terapiei adjuvante cu inhibitor de aromatază (cu condiția administrării timp de cel puțin 12 luni) sau în primele 12 luni după încheierea acesteia. Costul nu este acoperit dacă pacienta a primit anterior fulvestrant, a prezentat recidivă în primele 12 luni ale terapiei adjuvante cu inhibitor de aromatază sau a primit mai mult de o linie de inhibitori de aromatază pentru boala metastatică.

Preț: Faslodex 250 mg costă 8299,42 TL. 

Care este mecanismul de acțiune?

• Fulvestrantul se leagă cu afinitate înaltă de receptorul estrogenic și acționează ca antagonist al receptorului, fără efect agonist.
• Reduce expresia ER, diminuând numărul receptorilor din celulă, și blochează semnalizarea estrogenică.
• Inhibă creșterea și proliferarea celulelor tumorale dependente de estrogen.
• În asociere cu inhibitorii CDK4/6, stimulează oprirea ciclului celular și apoptoza (moartea celulară programată), împiedicând dezvoltarea rezistenței de către celulele canceroase.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 25 aprilie 2002:
  • AstraZeneca a primit aprobarea FDA pentru Faslodex, pentru utilizare în tratamentul cancerului mamar metastatic rezistent la tamoxifen.
• 13 septembrie 2010:
  • FDA a aprobat noua schemă de dozare Faslodex pentru cancerul mamar metastatic (HR-pozitiv, la femeile aflate în postmenopauză).
• 28 august 2017:
  • Faslodex a primit aprobarea FDA pentru utilizare ca monoterapie în cancerul mamar avansat HR-pozitiv, HER2-negativ.
• 15 noiembrie 2017:
  • FDA a aprobat Faslodex pentru utilizare în asociere cu abemaciclib în tratamentul cancerului mamar avansat.

Mecanismul rezistenței

• Reducerea expresiei receptorului estrogenic:
  • Pentru a dobândi rezistență la tratament, celulele canceroase pot reduce nivelul receptorilor estrogenici, diminuând astfel numărul receptorilor pe care fulvestrantul îi poate ținti.
• Reducerea expresiei receptorului estrogenic 1 cuplat cu proteina G (GPER):
  • GPER este un receptor alternativ implicat în semnalizarea estrogenică. Reducerea acestui receptor poate diminua eficacitatea fulvestrantului, un antagonist al receptorului estrogenic.
• Creșterea expresiei kinazei 6 a diviziunii celulare (CDK6):
  • Creșterea CDK6 poate contribui la creșterea celulelor canceroase și la dezvoltarea rezistenței la tratament prin modificarea mecanismelor care controlează ciclul celular.
• Creșterea receptorilor factorilor de creștere:
  • Pentru a evita efectul fulvestrantului, celulele canceroase pot supraexprima receptori precum EGFR (receptorul factorului de creștere epidermic) și HER2/neu, care activează căi alternative de semnalizare a creșterii.

Aceste mecanisme de rezistență pot determina scăderea în timp a eficacității fulvestrantului și pot necesita, la unii pacienți, utilizarea în asociere cu inhibitori CDK 4/6 sau alte terapii țintite.

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție 
  • Fulvestrantul nu se absoarbe pe cale orală. După injecția intramusculară (IM), nivelurile plasmatice maxime sunt atinse în aproximativ 7 zile și se mențin cel puțin 1 lună.
• Distribuție 
  • Fulvestrantul se distribuie rapid și amplu în întregul organism. Aproximativ 99% din medicament se leagă de proteinele plasmatice. Principalele proteine de care se leagă sunt descrise ca lipoproteine cu densitate foarte mare (VHDL), lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine cu densitate mare (HDL).
• Metabolizare:
  • Fulvestrantul este metabolizat în ficat de enzimele microzomale CYP3A4, prin transformare în metaboliți activi și inactivi.
    • Nivelurile la starea de echilibru (steady-state) sunt atinse la 7 zile după injecția administrată lunar și se mențin cel puțin 1 lună.
    • Principala cale de eliminare este excreția fecală prin sistemul hepatobiliar (aproximativ 90%).
    • Eliminarea pe cale renală este de numai 1%.
    • Timpul de înjumătățire al fulvestrantului este de aproximativ 40 de zile.
• Interval de administrare 
  • Doza recomandată în monoterapie sau în tratament combinat:
    • 500 mg prin injecție intramusculară (IM) în zilele 1, 14, 28, apoi administrarea continuă prin repetare la fiecare 28 de zile.
  • 2. Pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B):
    • 250 mg IM în zilele 1, 14, 28, apoi administrarea continuă prin repetare la fiecare 28 de zile.
  • Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Interacțiuni medicamentoase 

Până în prezent nu au fost raportate interacțiuni medicamentoase semnificative bine definite. Totuși, deoarece fulvestrantul este metabolizat de enzima CYP3A4, teoretic poate interacționa cu inductori sau inhibitori puternici ai CYP3A4. Semnificația clinică a acestui aspect nu a fost stabilită complet.

Aspecte care necesită atenție

• Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
• Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), se recomandă doza de 250 mg IM în zilele 1, 14, 28, apoi o dată pe lună. Siguranța și eficacitatea fulvestrantului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C).
• Se utilizează cu prudență la pacienții cu diateză hemoragică, trombocitopenie sau care primesc tratament anticoagulant.
• Fulvestrantul poate interfera cu măsurarea estradiolului seric prin metode de imunodozare și poate determina valori fals crescute ale estradiolului.
• Categoria de sarcină D: fulvestrantul poate dăuna fătului la femeile însărcinate. Alăptarea nu este recomandată, deoarece nu se știe dacă fulvestrantul trece în laptele matern.

Reacții adverse 

• Astenie (lipsă de energie):
  • Astenia (lipsa de energie, slăbiciunea) poate apărea la până la 25% dintre pacienții tratați cu fulvestrant.
• Reacții adverse gastrointestinale:
  • În timpul tratamentului cu fulvestrant pot apărea greață ușoară, vărsături, constipație și/sau diaree.
• Simptome vasomotorii:
  • Au fost raportate bufeuri (hot flashes) la 20% dintre pacienți.
• Cefalee:
  • La unii pacienți poate apărea cefalee ușoară.
• Reacții la locul injectării:
  • Deoarece medicamentul se administrează prin injecție intramusculară (IM), la locul injectării pot apărea durere ușoară și inflamație. Aceste reacții sunt, de obicei, tranzitorii.
• Reacții adverse musculoscheletice:
  • Utilizarea fulvestrantului poate determina dureri de spate și dureri articulare (artralgii). De asemenea, la unii pacienți pot apărea febră, lipsă de energie și dureri musculare (mialgii), manifestate ca un sindrom asemănător gripei. Această reacție adversă a fost observată la aproximativ 10% dintre pacienți.
• Reacții cutanate:
  • Erupția cutanată uscată, cu descuamare, este o reacție adversă rară.