Что такое Faslodex (фулвестрант)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрено FDA: да (первое одобрение: 25 апреля 2002 года)
• Торговое название: Faslodex
• Действующее вещество: фулвестрант
• Способ введения: внутримышечная инъекция (IM)
• Класс: эндокринная терапия, антагонист эстрогеновых рецепторов
• Категория: таргетный гормональный препарат
• Производитель: AstraZeneca
• Дистрибьютор в Турции: AstraZeneca İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Онкологические показания:
  • Метастатический рак молочной железы:
    1. Применяется у женщин в постменопаузе с распространенным гормон-рецептор-положительным (HR), HER2-отрицательным раком молочной железы, ранее не получавших эндокринной терапии.
    2. Применяется как эндокринная терапия у женщин в постменопаузе с HR-положительным метастатическим раком молочной железы при прогрессировании после эндокринного лечения.
    3. При HR-положительном, HER2-отрицательном распространенном или метастатическом раке молочной железы у женщин применяется с палбоциклибом или абемациклибом в случае прогрессирования после эндокринной терапии.
    4. При HR-положительном, HER2-отрицательном распространенном или метастатическом раке молочной железы у женщин в постменопаузе применяется с рибоциклибом как начальное эндокринное лечение либо при прогрессировании после эндокринной терапии.

Что такое Faslodex?

Faslodex с действующим веществом фулвестрант — антагонист эстрогеновых рецепторов для лечения метастатического или распространенного HR-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы. Его применяют самостоятельно либо с ингибиторами CDK 4/6, особенно у пациенток в постменопаузе, отвечающих на эндокринную терапию или имеющих прогрессирование.

Что такое антагонисты эстрогеновых рецепторов?

Эти препараты препятствуют связыванию эстрогена с рецепторами раковых клеток и останавливают их рост. Поскольку часть клеток рака молочной железы зависит от эстрогена, такие препараты помогают замедлять прогрессирование.

Регистрация в Турции

Зарегистрированные в Турецкой Республике ситуации применения и терапевтические показания Faslodex сформулированы следующим образом:

При гормон-рецептор-положительном, HER2-отрицательном заболевании:

• Местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в постменопаузе без предшествующей эндокринной терапии. 
• Лечение рака молочной железы в постменопаузе при рецидиве во время или после антиэстрогенной терапии адъювантного либо метастатического заболевания. 
• Сочетание с ингибитором CDK 4/6 при местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы в постменопаузе без предшествующей эндокринной терапии. 
• Сочетание с ингибитором CDK 4/6 при местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы в постменопаузе после предшествующей эндокринной терапии.

Возмещается ли стоимость Faslodex?

Управление социального обеспечения Турции (SGK) оплачивает Faslodex в следующих ситуациях:

• SGK оплачивает применение с рибоциклибом или палбоциклибом при клиническом и/или рентгенологическом прогрессировании после более чем 6 месяцев ингибитора ароматазы первой линии при рецидивном/метастатическом раке молочной железы. Оплата не производится, если пациентка ранее получала фулвестрант, перенесла рецидив в первые 12 месяцев адъювантного ингибитора ароматазы либо получила более одной линии ингибиторов ароматазы при метастатическом заболевании.
• SGK оплачивает сочетание с рибоциклибом или палбоциклибом при рецидиве/метастазировании во время адъювантного ингибитора ароматазы, если лечение длилось не менее 12 месяцев, либо в течение 12 месяцев после его завершения. Оплата не производится, если пациентка ранее получала фулвестрант, перенесла рецидив в первые 12 месяцев адъювантного ингибитора ароматазы либо получила более одной линии ингибиторов ароматазы при метастатическом заболевании.

Каков статус Faslodex в перечне препаратов, разрешенных для применения вне инструкции без дополнительного одобрения TİTCK?

• При HR-положительном местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы у пациенток в пре-, пери- или постменопаузе, естественной либо искусственной, с рецидивом во время или после эндокринной терапии — тамоксифена либо ингибитора ароматазы: анастрозола, экземестана или летрозола — SGK оплачивает назначение любым врачом-специалистом на основании заключения врачебной комиссии с участием хотя бы одного медицинского онколога, содержащего протокол лечения.
• При рецидивном/метастатическом раке молочной железы с положительностью эстрогеновых рецепторов не менее 10% и отрицательным рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER-2) у пациенток в пре-, пери- или постменопаузе SGK оплачивает назначение медицинским онкологом на основании заключения врачебной комиссии сроком не более 6 месяцев с участием хотя бы одного медицинского онколога, в рамках следующих критериев.
  • SGK оплачивает применение с рибоциклибом или палбоциклибом при клиническом и/или рентгенологическом прогрессировании после более чем 6 месяцев ингибитора ароматазы первой линии при рецидивном/метастатическом раке молочной железы. Оплата не производится, если пациентка ранее получала фулвестрант, перенесла рецидив в первые 12 месяцев адъювантного ингибитора ароматазы либо получила более одной линии ингибиторов ароматазы при метастатическом заболевании.
  • SGK оплачивает сочетание с рибоциклибом или палбоциклибом при рецидиве/метастазировании во время адъювантного ингибитора ароматазы, если лечение длилось не менее 12 месяцев, либо в течение 12 месяцев после его завершения. Оплата не производится, если пациентка ранее получала фулвестрант, перенесла рецидив в первые 12 месяцев адъювантного ингибитора ароматазы либо получила более одной линии ингибиторов ароматазы при метастатическом заболевании.

Цена Faslodex 250 mg составляет 8299,42 TL. 

Каков механизм действия?

• Фулвестрант с высоким сродством связывается с эстрогеновым рецептором и действует как его антагонист, не проявляя агонистической активности.
• Снижая экспрессию ER, он уменьшает количество рецепторов в клетке и блокирует эстрогеновый сигнал.
• Подавляет рост и пролиферацию эстрогензависимых опухолевых клеток.
• При сочетании с ингибиторами CDK4/6 стимулирует остановку клеточного цикла и апоптоз — запрограммированную гибель, препятствуя развитию устойчивости раковых клеток.

История одобрений FDA — Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

• 25 апреля 2002 года:
  • AstraZeneca получила одобрение FDA для Faslodex при тамоксифен-резистентном метастатическом раке молочной железы.
• 13 сентября 2010 года:
  • FDA одобрило новую схему дозирования Faslodex при HR-положительном метастатическом раке молочной железы у женщин в постменопаузе.
• 28 августа 2017 года:
  • FDA одобрило монотерапию Faslodex при HR-положительном, HER2-отрицательном распространенном раке молочной железы.
• 15 ноября 2017 года:
  • FDA одобрило Faslodex с абемациклибом для лечения распространенного рака молочной железы.

Механизмы устойчивости

• Снижение экспрессии эстрогенового рецептора:
  • Для приобретения устойчивости раковые клетки могут снижать уровень эстрогеновых рецепторов, уменьшая число мишеней для фулвестранта.
• Снижение экспрессии сопряженного с G-белком эстрогенового рецептора 1 (GPER):
  • GPER — альтернативный рецептор эстрогенового сигнала. Его уменьшение может снижать эффективность антагониста эстрогеновых рецепторов фулвестранта.
• Повышение экспрессии киназы клеточного деления 6 (CDK6):
  • Увеличение CDK6 может изменять механизмы контроля клеточного цикла, способствуя росту раковых клеток и развитию устойчивости.
• Увеличение рецепторов факторов роста:
  • Чтобы обойти действие фулвестранта, раковые клетки могут чрезмерно экспрессировать рецепторы, активирующие альтернативные ростовые сигналы, например EGFR — рецептор эпидермального фактора роста — и HER2/neu.

Эти механизмы могут со временем снижать эффективность фулвестранта и у некоторых пациентов создавать необходимость сочетать его с ингибиторами CDK 4/6 или другими таргетными препаратами.

Фармакокинетические свойства

• Всасывание 
  • Фулвестрант не всасывается при приеме внутрь. После внутримышечной инъекции (IM) пиковые уровни в плазме достигаются примерно за 7 дней и сохраняются не менее 1 месяца.
• Распределение 
  • Фулвестрант быстро и широко распределяется по организму. Около 99% связывается с белками плазмы. Основными связывающими белками названы липопротеины очень высокой плотности (VHDL), низкой плотности (LDL) и высокой плотности (HDL).
• Метаболизм:
  • Фулвестрант метаболизируется в печени микросомальными ферментами CYP3A4 с образованием активных и неактивных метаболитов.
    • Равновесные уровни достигаются через 7 дней после ежемесячной инъекции и сохраняются не менее 1 месяца.
    • Основной путь выведения — с калом через гепатобилиарную систему, примерно 90%.
    • Через почки выводится лишь 1%.
    • Период полувыведения фулвестранта составляет около 40 дней.
• Интервал дозирования 
  • Рекомендуемая доза самостоятельно или в комбинации:
    • 500 mg внутримышечно (IM) в дни 1, 14, 28, затем продолжение каждые 28 дней.
  • 2. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Child-Pugh):
    • 250 mg IM в дни 1, 14, 28, затем продолжение каждые 28 дней.
  • При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Лекарственные взаимодействия 

До сих пор четко установленных значимых взаимодействий не сообщалось. Однако, поскольку фулвестрант метаболизируется CYP3A4, теоретически возможны взаимодействия с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4. Их клиническое значение полностью не установлено.

На что следует обратить внимание

• При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
• При легкой печеночной недостаточности коррекция не нужна. При умеренной недостаточности, классе B по Child-Pugh, рекомендуется 250 mg IM в дни 1, 14, 28, затем раз в месяц. При тяжелой печеночной недостаточности, классе C по Child-Pugh, безопасность и эффективность фулвестранта не изучены.
• Следует осторожно применять при геморрагическом диатезе, тромбоцитопении или приеме антикоагулянтов.
• Фулвестрант может влиять на иммуноанализ сывороточного эстрадиола и вызывать ложно повышенные результаты.
• Категория беременности D: фулвестрант может повреждать плод у беременных. Грудное вскармливание не рекомендуется, поскольку неизвестно, выделяется ли он с молоком человека.

Побочные эффекты 

• Астения (слабость):
  • Астения — слабость и упадок сил — возможна не более чем у 25% пациентов, принимающих фулвестрант.
• Желудочно-кишечные побочные эффекты:
  • Во время терапии возможны легкая тошнота, рвота, запор и/или диарея.
• Вазомоторные симптомы:
  • О приливах жара сообщалось у 20% пациентов.
• Головная боль:
  • У некоторых пациентов возможна легкая головная боль.
• Реакции в месте инъекции:
  • Из-за внутримышечного (IM) введения в месте инъекции могут возникать небольшая боль и воспаление. Обычно они временные.
• Побочные эффекты со стороны костно-мышечной системы:
  • При фулвестранте возможны боль в спине и суставах — артралгия. Кроме того, у некоторых пациентов возникают лихорадка, слабость и мышечные боли — миалгия — в виде гриппоподобного синдрома. Этот эффект наблюдался примерно у 10% пациентов.
• Кожные реакции:
  • Сухая шелушащаяся сыпь — редкий побочный эффект.