რა არის Faslodex (Fulvestrant)? FDA-ის ნებართვა, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი ნებართვა: 2002 წლის 25 აპრილი)
• სავაჭრო დასახელება: Faslodex
• მოქმედი ნივთიერება: Fulvestrant
• შეყვანის გზა: კუნთშიდა (IM) ინექცია
• კლასი: ენდოკრინული თერაპია, ესტროგენის რეცეპტორის ანტაგონისტი
• კატეგორია: სამიზნე ჰორმონული აგენტი
• მწარმოებელი: AstraZeneca
• დისტრიბუცია თურქეთში: AstraZeneca İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• კიბოს ტიპები, რომლებზეც დამტკიცებულია:
  • ძუძუს მეტასტაზური კიბო:
    1. გამოიყენება ჰორმონული რეცეპტორ (HR)-დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ძუძუს კიბოს მქონე პოსტმენოპაუზურ ქალებში, რომლებსაც ადრე ენდოკრინული თერაპია არ მიუღიათ.
    2. გამოიყენება ენდოკრინულ მკურნალობად HR-დადებითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პოსტმენოპაუზურ ქალებში, რომელთა დაავადებაც ენდოკრინული მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებს.
    3. HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე ქალებში გამოიყენება palbociclib-თან ან abemaciclib-თან ერთად, ენდოკრინული მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებისას.
    4. HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პოსტმენოპაუზურ ქალებში ribociclib-თან ერთად გამოიყენება საწყის ენდოკრინულ მკურნალობად ან ენდოკრინული მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებისას.

რა არის Faslodex?

Faslodex, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა ფულვესტრანტი, ესტროგენის რეცეპტორის ანტაგონისტია მეტასტაზური ან შორსწასული HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ. განსაკუთრებით გამოიყენება ენდოკრინულ მკურნალობაზე მოპასუხე ან პროგრესირების მქონე პოსტმენოპაუზურ პაციენტებში, ცალკე ან CDK 4/6 ინჰიბიტორებთან ერთად.

რა არის ესტროგენის რეცეპტორის ანტაგონისტები?

ესტროგენის რეცეპტორის ანტაგონისტები წამლებია, რომლებიც ესტროგენს კიბოს უჯრედების რეცეპტორებთან შეკავშირებაში უშლის ხელს და ზრდას აჩერებს. რადგან ძუძუს კიბოს უჯრედების ნაწილი ესტროგენზე დამოკიდებულად იზრდება, ეს წამლები პროგრესირების შენელებას უწყობს ხელს.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში Faslodex-ის რეგისტრირებული გამოყენების შემთხვევები / თერაპიული ჩვენებებია:

ჰორმონული რეცეპტორ-დადებითი, HER2-უარყოფითი დაავადებისას:

• ადრე ენდოკრინული მკურნალობის არმქონე პოსტმენოპაუზურ პაციენტებში, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს; 
• პოსტმენოპაუზური ძუძუს კიბოს მკურნალობაში, როდესაც დაავადება ადიუვანტური ან მეტასტაზური დაავადების ანტიესტროგენული მკურნალობის დროს ან შემდეგ განმეორდა; 
• ადრე ენდოკრინული მკურნალობის არმქონე პოსტმენოპაუზურ პაციენტებში, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს CDK 4/6 ინჰიბიტორთან ერთად; 
• ადრე ენდოკრინულად ნამკურნალებ პოსტმენოპაუზურ პაციენტებში, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს CDK 4/6 ინჰიბიტორთან ერთად.

ანაზღაურდება თუ არა Faslodex?

თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) მიერ Faslodex-ის ანაზღაურებადი მკურნალობის შემთხვევებია:

• დაწესებულება ანაზღაურებს ribociclib-თან ან palbociclib-თან კომბინაციას მორეციდივე/მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს, თუ პირველი ხაზის არომატაზის ინჰიბიტორი 6 თვეზე მეტხანს გამოიყენებოდა და შემდეგ კლინიკური და/ან რადიოლოგიური პროგრესირება გამოვლინდა. არ ანაზღაურდება პაციენტებში, რომლებსაც ადრე ფულვესტრანტი მიუღიათ, ადიუვანტური არომატაზის ინჰიბიტორის პირველ 12 თვეში რეციდივი განუვითარდათ ან მეტასტაზური დაავადებისთვის არომატაზის ინჰიბიტორის ერთზე მეტი ხაზი მიუღიათ.
• დაწესებულება ანაზღაურებს ribociclib-თან ან palbociclib-თან კომბინაციას, თუ რეციდივი/მეტასტაზები განვითარდა ადიუვანტური არომატაზის ინჰიბიტორით მკურნალობისას (სულ მცირე 12-თვიანი მკურნალობის პირობით) ან მისი დასრულებიდან 12 თვეში. არ ანაზღაურდება პაციენტებში, რომლებსაც ადრე ფულვესტრანტი მიუღიათ, ადიუვანტური არომატაზის ინჰიბიტორის პირველ 12 თვეში რეციდივი განუვითარდათ ან მეტასტაზური დაავადებისთვის არომატაზის ინჰიბიტორის ერთზე მეტი ხაზი მიუღიათ.

რა სტატუსი აქვს Faslodex-ს TİTCK-ის დამატებითი ნებართვის გარეშე გამოსაყენებელი არარეგისტრირებული ჩვენებების სიაში?

• დაწესებულება ანაზღაურებს ჰორმონული რეცეპტორ-დადებითი, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პრე-/პერი-/პოსტმენოპაუზურ პაციენტებში (ბუნებრივი ან ხელოვნური გზით), თუ რეციდივი განვითარდა ენდოკრინული მკურნალობისას ან შემდეგ (ტამოქსიფენი ან ერთ-ერთი არომატაზის ინჰიბიტორი: ანასტროზოლი, ექსემესტანი, ლეტროზოლი). პრეპარატი ნებისმიერ სპეციალისტს შეუძლია დანიშნოს სამედიცინო საბჭოს დასკვნის საფუძველზე, რომელშიც მკურნალობის პროტოკოლია მითითებული და მონაწილეობს სულ მცირე ერთი სამედიცინო ონკოლოგი.
• ესტროგენის რეცეპტორის სულ მცირე 10%-იანი პოზიტიურობისა და ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2-ის უარყოფითი სტატუსისას (HER-2 უარყოფითი), პრე-/პერი-/პოსტმენოპაუზურ მორეციდივე/მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში დაწესებულება ანაზღაურებს ქვემოთ ჩამოთვლილი კრიტერიუმებით, თუ სამედიცინო ონკოლოგი დანიშნავს მაქსიმუმ 6-თვიანი სამედიცინო საბჭოს დასკვნით, რომელშიც სულ მცირე ერთი სამედიცინო ონკოლოგი მონაწილეობს.
  • დაწესებულება ანაზღაურებს ribociclib-თან ან palbociclib-თან კომბინაციას მორეციდივე/მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს, თუ პირველი ხაზის არომატაზის ინჰიბიტორი 6 თვეზე მეტხანს გამოიყენებოდა და შემდეგ კლინიკური და/ან რადიოლოგიური პროგრესირება გამოვლინდა. არ ანაზღაურდება პაციენტებში, რომლებსაც ადრე ფულვესტრანტი მიუღიათ, ადიუვანტური არომატაზის ინჰიბიტორის პირველ 12 თვეში რეციდივი განუვითარდათ ან მეტასტაზური დაავადებისთვის არომატაზის ინჰიბიტორის ერთზე მეტი ხაზი მიუღიათ.
  • დაწესებულება ანაზღაურებს ribociclib-თან ან palbociclib-თან კომბინაციას, თუ რეციდივი/მეტასტაზები განვითარდა ადიუვანტური არომატაზის ინჰიბიტორით მკურნალობისას (სულ მცირე 12-თვიანი მკურნალობის პირობით) ან მისი დასრულებიდან 12 თვეში. არ ანაზღაურდება პაციენტებში, რომლებსაც ადრე ფულვესტრანტი მიუღიათ, ადიუვანტური არომატაზის ინჰიბიტორის პირველ 12 თვეში რეციდივი განუვითარდათ ან მეტასტაზური დაავადებისთვის არომატაზის ინჰიბიტორის ერთზე მეტი ხაზი მიუღიათ.

ფასი: Faslodex 250 mg ღირს 8299,42 TL. 

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• ფულვესტრანტი მაღალი აფინურობით უკავშირდება ესტროგენის რეცეპტორს და აგონისტური მოქმედების გარეშე მის ანტაგონისტად მოქმედებს.
• ER-ის ექსპრესიის დაქვეითებით უჯრედში რეცეპტორების რაოდენობას ამცირებს და ესტროგენის სიგნალს ბლოკავს.
• ესტროგენდამოკიდებულ სიმსივნურ უჯრედებში ზრდასა და გამრავლებას თრგუნავს.
• CDK4/6 ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას უჯრედული ციკლის შეჩერებისა და აპოპტოზის (დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის) ხელშეწყობით კიბოს უჯრედების რეზისტენტობის განვითარებას აფერხებს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) ნებართვების ისტორია

• 2002 წლის 25 აპრილი:
  • AstraZeneca-მ FDA-ის ნებართვა მიიღო Faslodex-ის ტამოქსიფენისადმი რეზისტენტული მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ.
• 2010 წლის 13 სექტემბერი:
  • FDA-მ დაამტკიცა Faslodex-ის ახალი დოზირების რეჟიმი მეტასტაზური ძუძუს კიბოსთვის (HR-დადებითი, პოსტმენოპაუზური ქალები).
• 2017 წლის 28 აგვისტო:
  • FDA-მ Faslodex დაამტკიცა მონოთერაპიად HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ძუძუს კიბოსთვის.
• 2017 წლის 15 ნოემბერი:
  • FDA-მ Faslodex დაამტკიცა Abemaciclib-თან ერთად შორსწასული ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• ესტროგენის რეცეპტორის ექსპრესიის შემცირება:
  • რეზისტენტობის შესაძენად კიბოს უჯრედებმა შეიძლება ესტროგენის რეცეპტორების დონე შეამციროს, რის შედეგადაც ფულვესტრანტის სამიზნე რეცეპტორების რაოდენობა მცირდება.
• G-ცილასთან დაკავშირებული ესტროგენის რეცეპტორი 1-ის (GPER) ექსპრესიის შემცირება:
  • GPER ესტროგენის სიგნალის გადაცემასთან დაკავშირებული ალტერნატიული რეცეპტორია. მისი შემცირება შესაძლოა ესტროგენის რეცეპტორის ანტაგონისტი ფულვესტრანტის ეფექტიანობას ამცირებდეს.
• უჯრედის დაყოფის პროტეინკინაზა 6-ის (CDK6) ექსპრესიის ზრდა:
  • CDK6-ის მატებამ უჯრედულ ციკლზე კონტროლის მექანიზმების შეცვლით შეიძლება კიბოს უჯრედების ზრდასა და მკურნალობისადმი რეზისტენტობას შეუწყოს ხელი.
• ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების მატება:
  • ფულვესტრანტის მოქმედების ასარიდებლად კიბოს უჯრედებმა შეიძლება ჭარბად გამოხატოს ალტერნატიული ზრდის სიგნალების გამააქტიურებელი რეცეპტორები, როგორიცაა EGFR (ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი) და HER2/neu.

ამ მექანიზმებმა დროთა განმავლობაში შეიძლება ფულვესტრანტის ეფექტიანობა შეამციროს და ზოგ პაციენტში CDK 4/6 ინჰიბიტორებთან ან სხვა სამიზნე თერაპიებთან კომბინაცია გახდეს საჭირო.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

• შეწოვა 
  • ფულვესტრანტი პერორალურად არ შეიწოვება. კუნთშიდა (IM) ინექციის შემდეგ პლაზმაში პიკურ დონეს დაახლოებით 7 დღეში აღწევს და სულ მცირე 1 თვე ინარჩუნებს.
• განაწილება 
  • ფულვესტრანტი ორგანიზმში სწრაფად და ფართოდ ნაწილდება. დაახლოებით 99% პლაზმის ცილებს უკავშირდება. ძირითადად დაკავშირებულ ცილებად აღწერილია ძალიან მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი (VHDL), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი (LDL) და მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი (HDL).
• მეტაბოლიზმი:
  • ფულვესტრანტი ღვიძლის მიკროსომული CYP3A4 ფერმენტებით აქტიურ და არააქტიურ მეტაბოლიტებად გარდაქმნით მეტაბოლიზდება.
    • წონასწორული (steady-state) დონეები თვეში ერთხელ ინექციიდან 7 დღეში მიიღწევა და სულ მცირე 1 თვე ნარჩუნდება.
    • ელიმინაციის ძირითადი გზაა ჰეპატობილიარული სისტემით განავალში გამოყოფა (დაახლოებით 90%).
    • თირკმლებით ელიმინაცია მხოლოდ 1%-ია.
    • ფულვესტრანტის ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 40 დღეა.
• დოზებს შორის ინტერვალი 
  • ცალკე ან კომბინაციაში რეკომენდებული დოზაა:
    • 500 mg კუნთშიდა (IM) ინექცია 1., 14., 28. დღეებში, შემდეგ კი ყოველ 28 დღეში განმეორებით.
  • 2. ღვიძლის საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტები (Child-Pugh B კლასი):
    • 250 mg IM 1., 14., 28. დღეებში, შემდეგ კი ყოველ 28 დღეში განმეორებით.
  • თირკმლის უკმარისობისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის.

წამლებთან ურთიერთქმედება 

კარგად განსაზღვრული მნიშვნელოვანი წამლისმიერი ურთიერთქმედება აქამდე აღწერილი არ არის. თუმცა, რადგან ფულვესტრანტი CYP3A4-ით მეტაბოლიზდება, თეორიულად ძლიერ CYP3A4 ინდუქტორებსა თუ ინჰიბიტორებთან ურთიერთქმედება შეიძლება ჰქონდეს. კლინიკური მნიშვნელობა სრულად დადგენილი არ არის.

გასათვალისწინებელი საკითხები

• თირკმლის უკმარისობისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის.
• ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის. საშუალო უკმარისობისას (Child-Pugh B კლასი) რეკომენდებულია 250 mg IM 1., 14., 28. დღეებში და შემდეგ თვეში ერთხელ. ღვიძლის მძიმე უკმარისობისას (Child-Pugh C კლასი) ფულვესტრანტის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა შესწავლილი არ არის.
• სისხლდენის დიათეზის, თრომბოციტოპენიის ან ანტიკოაგულაციური მკურნალობის დროს სიფრთხილეა საჭირო.
• ფულვესტრანტმა შეიძლება შრატის ესტრადიოლის იმუნოანალიზურ გაზომვაში ჩარევა და ცრუ მაღალი შედეგი გამოიწვიოს.
• ორსულობის კატეგორია D: ფულვესტრანტმა შეიძლება ორსულის ნაყოფს ავნოს. ძუძუთი კვება რეკომენდებული არ არის, რადგან ადამიანის რძეში გადასვლა უცნობია.

გვერდითი ეფექტები 

• ასთენია (სისუსტე):
  • ფულვესტრანტის მიმღებ პაციენტთა 25%-მდე შეიძლება ასთენია (სისუსტე, უძლურება) აღენიშნებოდეს.
• კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები:
  • ფულვესტრანტის დროს შეიძლება მსუბუქი გულისრევა, ღებინება, შეკრულობა და/ან დიარეა გამოვლინდეს.
• ვაზომოტორული სიმპტომები:
  • ალები (hot flashes) პაციენტთა 20%-შია აღწერილი.
• თავის ტკივილი:
  • ზოგ პაციენტში შეიძლება მსუბუქი თავის ტკივილი გამოვლინდეს.
• რეაქციები ინექციის ადგილას:
  • კუნთშიდა (IM) ინექციის გამო შეიძლება შეყვანის ადგილას მსუბუქი ტკივილი და ანთება განვითარდეს. რეაქციები ჩვეულებრივ დროებითია.
• საყრდენ-მამოძრავებელი სისტემის გვერდითი ეფექტები:
  • ფულვესტრანტის გამოყენებისას შეიძლება ზურგისა და სახსრების ტკივილი (ართრალგია) გამოვლინდეს. ზოგ პაციენტში ასევე შეიძლება გრიპისმაგვარი სინდრომი განვითარდეს ცხელებით, სისუსტითა და კუნთების ტკივილით (მიალგიით). ეს ეფექტი პაციენტთა დაახლოებით 10%-ში დაფიქსირდა.
• კანის რეაქციები:
  • კანის მშრალი, აქერცვლადი გამონაყარი იშვიათი გვერდითი ეფექტია.