Faslodex (Fulvestrant) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödəniş vəziyyəti

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq: 25 aprel 2002)
• Qutu adı: Faslodex
• Təsiredici maddə: Fulvestrant
• Tətbiq: Əzələdaxili (IM) inyeksiya
• Sinif: Endokrin müalicə, estrogen reseptoru antaqonisti
• Kateqoriya: Hədəfli hormonal preparat
• İstehsalçı: AstraZeneca
• Türkiyədə distribütor: AstraZeneca İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Təsdiqlənmiş xərçənglər:
  • Metastatik süd vəzi xərçəngi:
    1. HR-müsbət, HER2-mənfi irəli süd vəzi xərçəngində, əvvəl endokrin müalicə almamış postmenopauzal qadında istifadə edilir.
    2. HR-müsbət metastatik xəstəlikli postmenopauzal qadında endokrin müalicədən sonra irəliləmə varsa endokrin müalicə kimi verilir.
    3. HR-müsbət, HER2-mənfi irəli/metastatikdə endokrin müalicədən sonra irəliləmədə palbociclib və ya abemaciclib ilə birləşdirilir.
    4. HR-müsbət, HER2-mənfi irəli/metastatik postmenopauzal qadında ribociclib ilə ilkin endokrin əsaslı müalicə və ya endokrin müalicədən sonra irəliləmədə verilir.

Faslodex nədir?

Fulvestrantlı Faslodex HR-müsbət, HER2-mənfi irəli/metastatik süd vəzi xərçəngində estrogen reseptoru antaqonistidir. Xüsusən endokrinə cavab verən və ya irəliləyən postmenopauzal xəstədə tək və ya CDK 4/6 inhibitoru ilə istifadə olunur.

Estrogen reseptoru antaqonisti nədir?

Estrogenin xərçəng reseptoruna bağlanmasına mane olub böyüməni dayandırır. Bəzi süd vəzi hüceyrəsi estrogendən asılı olduğundan irəliləməni yavaşlatmağa kömək edir.

Türkiyədə qeydiyyat

Faslodex-in Türkiyədə qeydiyyatlı olduğu hallar / terapevtik göstərişlər belədir:

HR-müsbət, HER2-mənfi olan;

• Əvvəl endokrin almamış, yerli irəli/metastatik postmenopauzal süd vəzi xərçəngində, 
• Adjuvant və ya metastatik üçün antiestrogen zamanı/sonra residiv verən postmenopauzal xəstəliyin müalicəsində, 
• Əvvəl endokrin almamış yerli irəli/metastatik postmenopauzal xəstədə CDK 4/6 inhibitoru ilə kombinasiyada, 
• Əvvəl endokrin almış yerli irəli/metastatik postmenopauzal xəstədə CDK 4/6 inhibitoru ilə kombinasiyada göstərişlidir.

Ödənişi qarşılanırmı?

Türkiyənin Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) bu müalicələri qarşılayır:

• Residiv/metastatik süd vəzi xərçəngində ilk xətt aromataza inhibitorunu 6 aydan çox aldıqdan sonra klinik və/və ya radioloji irəliləmədə ribosiklib/palbosikliblə kombinasiyanı SGK qarşılayır. Əvvəl fulvestrant almış, adjuvant aromataza inhibitorunun ilk 12 ayında residiv vermiş və ya metastatikdə birdən çox xətt aromataza inhibitoru almış xəstədə qarşılanmır.
• Adjuvant aromataza inhibitoru davam edərkən (ən azı 12 ay almış olmaqla) və ya bitdikdən sonrakı 12 ayda residiv/metastazda ribosiklib/palbosikliblə kombinasiyanı SGK qarşılayır. Əvvəl fulvestrant almış, adjuvant aromataza inhibitorunun ilk 12 ayında residiv vermiş və ya metastatikdə birdən çox xətt aromataza inhibitoru almış xəstədə qarşılanmır.

TİTCK əlavə icazəsi olmadan istifadəyə açıq göstərişdənkənar siyahıda vəziyyət:

• HR-müsbət, tamoksifen və ya aromataza inhibitorundan (anastrozol, eksemestan, letrozol) istifadə zamanı/sonra residiv verən, təbii/süni pre/peri/postmenopauzal yerli irəli/metastatik xəstədə, ən azı bir tibbi onkoloqun daxil olduğu şura protokol hesabatı əsasında bütün mütəxəssislər resept yazarsa SGK qarşılayır.
• Estrogen reseptoru ən azı 10% müsbət, insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2 (HER-2 mənfi), pre/peri/postmenopauzal residiv/metastatik xəstədə ən azı bir onkoloqlu, maksimum 6 aylıq şura hesabatı əsasında tibbi onkoloq resept yazarsa aşağıdakı meyarlarla SGK qarşılayır.
  • Residiv/metastatik süd vəzi xərçəngində ilk xətt aromataza inhibitorunu 6 aydan çox aldıqdan sonra klinik və/və ya radioloji irəliləmədə ribosiklib/palbosikliblə kombinasiyanı SGK qarşılayır. Əvvəl fulvestrant almış, adjuvant aromataza inhibitorunun ilk 12 ayında residiv vermiş və ya metastatikdə birdən çox xətt aromataza inhibitoru almış xəstədə qarşılanmır.
  • Adjuvant aromataza inhibitoru davam edərkən (ən azı 12 ay almış olmaqla) və ya bitdikdən sonrakı 12 ayda residiv/metastazda ribosiklib/palbosikliblə kombinasiyanı SGK qarşılayır. Əvvəl fulvestrant almış, adjuvant aromataza inhibitorunun ilk 12 ayında residiv vermiş və ya metastatikdə birdən çox xətt aromataza inhibitoru almış xəstədə qarşılanmır.

Qiymət: Faslodex 250 mg 8299,42 TL-dir. 

Təsir mexanizmi

• Fulvestrant ER-yə yüksək yaxınlıqla bağlanır, aqonist təsirsiz antaqonist işləyir.
• ER ekspressiyasını və hüceyrədaxili sayını azaldır, estrogen siqnalını bloklayır.
• Estrogendən asılı hüceyrədə böyümə və proliferasiyanı inhibə edir.
• CDK4/6 inhibitoru ilə hüceyrə siklinin dayanmasını, apoptozu (proqramlaşdırılmış ölümü) artırıb müqavimətin yaranmasını önləyir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 25 aprel 2002:
  • AstraZeneca tamoksifenə davamlı metastatik süd vəzi xərçəngi üçün Faslodex təsdiqi aldı.
• 13 sentyabr 2010:
  • Metastatik HR-müsbət postmenopauzal xəstə üçün yeni doza rejimi təsdiqləndi.
• 28 avqust 2017:
  • HR-müsbət, HER2-mənfi irəli xəstəlikdə tək istifadəyə FDA təsdiqi aldı.
• 15 noyabr 2017:
  • İrəli süd vəzi xərçəngində Abemaciclib ilə kombinasiyaya FDA təsdiqi aldı.

Müqavimət mexanizmi

• Estrogen reseptoru ekspressiyasının azalması:
  • Hüceyrələr müqavimət üçün ER-ni azalda bilər; Fulvestrant-ın hədəfləyəcəyi reseptor azalır.
• G-zülalına bağlı estrogen reseptoru 1 (GPER) ekspressiyasının azalması:
  • GPER alternativ estrogen siqnal reseptorudur. Azalması ER antaqonisti Fulvestrant-ın təsirini zəiflədə bilər.
• Hüceyrə bölünməsi zülal kinazası 6 (CDK6) artımı:
  • CDK6-nın artması hüceyrə siklini idarə edən mexanizmləri dəyişdirərək xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinə və müalicəyə müqavimət qazanmasına töhfə verə bilər.
• Böyümə faktoru reseptorlarının artması:
  • Hüceyrələr təsirdən yayınmaq üçün EGFR (epidermal böyümə faktoru reseptoru), HER2/neu kimi alternativ siqnal reseptorunu çox ifadə edə bilər.

Bunlar zamanla təsiri azaldıb CDK 4/6 inhibitoru və ya başqa hədəfli müalicə kombinasiyası tələb edə bilər.

Farmakokinetik xüsusiyyətlər

• Sorulma 
  • Ağızdan sorulmur. IM inyeksiyadan təxminən 7 günə pik plazma səviyyəsinə çatır və ən azı 1 ay qorunur.
• Paylanma 
  • Bədəndə tez və geniş yayılır. Təxminən 99% plazma zülalına bağlanır. Əsasları çox yüksək sıxlıqlı (VHDL), aşağı sıxlıqlı (LDL) və yüksək sıxlıqlı (HDL) lipoproteindir.
• Metabolizm:
  • Qaraciyərdə mikrosomal CYP3A4 ilə aktiv və qeyri-aktiv metabolitlərə çevrilir.
    • Sabit səviyyə (steady-state) aylıq inyeksiyadan 7 gün sonra yaranır, ən azı 1 ay qorunur.
    • Əsas xaricetmə qaraciyər-öd sistemi ilə nəcisdir (təxminən 90%).
    • Böyrəkdən yalnız 1% xaric olur.
    • Yarımömrü təxminən 40 gündür.
• Doza aralığı 
  • Tək və ya kombinasiyada tövsiyə:
    • 500 mg IM, 1-ci, 14-cü, 28-ci günlərdə, sonra hər 28 gündə davam edilir.
  • 2. Orta qaraciyər çatışmazlığı (Child-Pugh B):
    • 250 mg IM, 1-ci, 14-cü, 28-ci günlərdə, sonra hər 28 gündə davam edilir.
  • Böyrək çatışmazlığında doza dəyişmir.

Dərman qarşılıqlı təsiri 

Yaxşı təsvir edilmiş ciddi dərman qarşılıqlı təsiri bildirilməyib. Lakin Fulvestrant CYP3A4 ilə metabolizə olunduğundan güclü CYP3A4 induktorları və ya inhibitorları ilə nəzəri qarşılıqlı təsir mümkündür; klinik əhəmiyyəti tam müəyyən edilməyib.

Diqqət ediləcək məqamlar

• Böyrək çatışmazlığında doza dəyişmir.
• Yüngül qaraciyər çatışmazlığında dəyişmir. Orta (Child-Pugh B) üçün 250 mg IM 1-ci, 14-cü, 28-ci gün və sonra aylıq tövsiyə edilir. Ağırda (Child-Pugh C) təhlükəsizlik və səmərəlilik araşdırılmayıb.
• Qanama diatezi, trombositopeniya və ya antikoaqulyant qəbulunda ehtiyat lazımdır.
• İmmunoanalizlə serum estradiol ölçümünə mane olub yanlış yüksək nəticə verə bilər.
• Hamiləlik kateqoriyası D: dölə zərər verə bilər. Südə keçməsi bilinmədiyindən südvermə tövsiyə edilmir.

Yan təsirlər 

• Asteniya (halsızlıq):
  • 25%-ə qədər xəstədə halsızlıq, gücsüzlük ola bilər.
• Mədə-bağırsaq yan təsirləri:
  • Yüngül ürəkbulanma, qusma, qəbizlik və/və ya ishal mümkündür.
• Vazomotor əlamətlər:
  • 20% xəstədə istilik basması (hot flashes) bildirilib.
• Baş ağrısı:
  • Bəzilərində yüngül baş ağrısı olur.
• İnyeksiya yeri reaksiyası:
  • Dərman əzələdaxili (IM) inyeksiya ilə verildiyindən yerli yüngül ağrı və iltihab ola bilər. Bu reaksiyalar adətən müvəqqətidir.
• Əzələ-skelet yan təsirləri:
  • Bel və oynaq ağrısı (artralgiya) ola bilər. Bəzilərində qripəbənzər hərarət, halsızlıq və əzələ ağrısı (mialgiya) olur; təxminən 10%-da müşahidə edilib.
• Dəri reaksiyası:
  • Quru, qabıqlanan səpki nadirdir.