FDA-Zulassung für TROP2-gerichtetes Datopotamab Deruxtecan bei EGFR-positivem Lungenkrebs

Die erste und einzige FDA-zugelassene Behandlungsoption nach EGFR-TKI und platinbasierter Chemotherapie

Lungenkrebs verursacht weiterhin weltweit die meisten Krebstodesfälle. Besonders bei Tumoren mit einer EGFR-Mutation begrenzt die Entwicklung von Resistenzen die Lebenserwartung. In dieser Untergruppe besteht daher ein besonders großer Bedarf an wirksameren zielgerichteten Therapien. Hier könnte das von Daiichi Sankyo und AstraZeneca entwickelte TROP2-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Datopotamab Deruxtecan (Datroway)mit seiner zweiten FDA-Zulassung eine Behandlungslücke schließen.

🔬 Was umfasst die neue Zulassung?

📅 Am 23. Juni 2025 erteilte die FDA dem ADC Datopotamab Deruxtecan-dlnk (Datroway) für folgende Gruppe von Betroffenen eine beschleunigte Zulassung :

• Lokal fortgeschrittener oder metastasierter, EGFR-mutierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
• Vorangegangene EGFR-gerichtete Therapie und platinbasierte Chemotherapie bei erwachsenen Betroffenen

🔁 Dies ist die zweite FDA-Zulassung für Datroway. Die erste erfolgte im Januar 2025 bei HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs .

🔄 Was war zuvor geschehen?

Datroways erste FDA-Zulassung für Brustkrebs erfolgte im Januar 2025. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hatte den Antrag für NSCLC dagegen abgelehnt, woraufhin AstraZeneca ihn zurückzog. Hintergrund war in der Phase-3-Studie TROPION-Lung01 der begrenzte Gesamtüberlebensvorteil als Begründung dieser Entscheidung.

Die beschleunigte FDA-Zulassung richtet sich hingegen nach Surrogatendpunkten zur Wirksamkeit auf Grundlage von Ansprechrate und Ansprechdauer.

Was ist TROP2, und warum ist es wichtig?

TROP2, das Trophoblast Cell-Surface Antigen 2, ist ein transmembranäres Glykoprotein der Zelloberfläche, das an Zellvermehrung und Metastasierung beteiligt ist. Bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), besonders bei Adenokarzinomen, ist eine hohe TROP2-Expression häufig. Studien berichten Raten von ungefähr %60–65 . Bei EGFR-mutierten Adenokarzinomen der Lunge liegt die TROP2-Positivität in manchen Fallserien über 80 % . Diese hohe Expression spricht dafür, dass TROP2-gerichtete Therapien auch bei EGFR-mutierten Tumoren wirksam sein können.

🧪 FDA-Zulassung auf Basis von TROPION-Lung01 und TROPION-Lung05

🔹 TROPION-Lung01 (Phase 3): randomisiert und kontrolliert

• Design: Globale, multizentrische, offene Phase-3-RCT: Datopotamab Deruxtecan (6 mg/kg intravenös alle 21 Tage) gegenüber Docetaxel
• Population: Fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit behandelbaren molekularen Veränderungen wie EGFR oder ALK sowie ohne solche Veränderungen
• Vorbehandlung:
  • Bei behandelbaren molekularen Veränderungen: nach EGFR-TKI und platinbasierter Chemotherapie
  • Sonstige: nach platinbasierter Chemotherapie mit oder ohne PD-1-/PD-L1-Inhibitor
• Primäre Endpunkte: PFS nach BICR und OS. Sekundäre Endpunkte: ORR, DoR, DCR, TTR und Sicherheit
• Teilnehmende: Etwa 600 Personen, randomisiert auf 299/305
• Ergebnisse:
  • ORR: 26.4 % gegenüber 12.8 % unter Docetaxel
  • Medianes PFS: 4.4 gegenüber 3.7 Monaten; HR 0.75 (p=0.004)
  • Medianes OS bei nichtplattenepithelialer Histologie: 14.6 gegenüber 12.3 Monaten, nicht signifikant

📌 Die EGFR-mutierte Untergruppe wurde für die FDA-Zulassung ausgewertet; die Studie beschränkte sich jedoch nicht auf EGFR-mutierte Tumoren.

🔹 TROPION-Lung05 (Phase 2): einarmig

• Design: Globale, multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Studie
• Population: Fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit Untertypen wie EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET oder MET
• Kriterium: Progression nach mindestens einem EGFR-TKI und einer platinbasierten Chemotherapie
• Primärer Endpunkt: ORR nach BICR. Sekundäre Endpunkte: DoR, DCR, CBR, PFS, OS und Sicherheit
• Teilnehmende: 137 Personen aus Asien, Europa und Nordamerika
• Ergebnisse: ORR in der EGFR-mutierten Untergruppe: etwa 43.6 %

Da eine Progression nach TKI und Platinchemotherapie Voraussetzung war, stützt sich die FDA-Zulassung auf die EGFR-mutierte Untergruppe.

📋 Zusammenfassender Vergleich

📊 Gepoolte Daten als Grundlage der FDA-Zulassung

⚠️ Einschränkungen

• Lung05 ist nicht randomisiert, sondern einarmig.
• Keine Kontrollgruppe
• Keine Unterscheidung nach EGFR-Mutationsuntertypen
• Keine Stratifizierung nach TROP2-Expression
• Begrenzte Daten zur Beteiligung des zentralen Nervensystems (CNS)

Zusammengefasst

Die beschleunigte FDA-Zulassung setzt die Vorlage bestätigender Phase-3-Daten voraus. Das Ansprechsignal in der EGFR-mutierten Untergruppe von TROPION-Lung01 ist wichtig; ein Gesamtüberlebensvorteil ist jedoch noch nicht eindeutig nachgewiesen. Der Einsatz im klinischen Alltag sollte daher mit vorsichtigem Optimismus betrachtet werden.

🎯 Was ist Datroway, und wie wirkt es?

Datroway ist ein gegen Tumoren mit hoher TROP2-Expression gerichtetes ADC, also Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Sein Bestandteil, der Topoisomerase-I-Inhibitor DXd, greift die DNA der Tumorzelle direkt an und führt zum Zelltod.

Wirkungsschritte:

1. Erkennung von und Bindung an TROP2
2. Aufnahme in die Zelle
3. Freisetzung von DXd im lysosomalen Milieu
4. DNA-Schädigung und Apoptose
5. „Bystander“-Effekt auf benachbarte Zellen

🧬 Warum sprechen manche Tumoren möglicherweise nicht an?

Mögliche Resistenzmechanismen gegen Datroway umfassen:

• Abnahme oder Verlust der TROP2-Expression
• Gestörte Aufnahme von TROP2 in die Zelle durch beeinträchtigte Endozytose
• Fehlende Spaltung des Linkers im Lysosom
• Resistenz gegen die Topoisomerase-I-Hemmung
• Ausschleusen von DXd aus der Zelle durch Efflux
• Behinderung der Wirkstoffwirkung durch das Tumormikromilieu

Diese Faktoren können erklären, warum das Medikament nicht bei allen Betroffenen gleich wirksam ist.

⚠️ Bekannte Nebenwirkungen

Unter Datroway werden am häufigsten folgende unerwünschte Ereignisse beschrieben:

🔴 Insbesondere die interstitielle Lungenerkrankung einschließlich Pneumonie ist eine schwere, sorgfältig zu überwachende Nebenwirkung.

🌍 Wie ist die Situation in der Türkei?

• ✅ FDA-Zulassung: vorhanden, seit Januar und Juni 2025
• ❌ Zulassung in der Türkei: noch nicht vorhanden
• 💳 SGK-Erstattung: derzeit nicht eingeschlossen

Der Zugang kann daher eine Beschaffung aus dem Ausland und entsprechende Einwilligungsverfahren für Behandlungen im Ausland erfordern.

🔚 Fazit und Ausblick

Die zweite FDA-Zulassung von Datroway zeigt, dass bei EGFR-mutiertem NSCLC TROP2-gerichtete ADCs in der klinischen Praxis angekommen sind. Auch wenn der Überlebensvorteil noch nicht feststeht, sprechen die hohe Ansprechrate und der biologische Wirkmechanismusdafür, dass der Wirkstoff in den nächsten Jahren häufiger in Kombinationstherapien eingesetzt werden wird.

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