Kann Kreatinsupplementierung die Krebsmetastasierung verstärken? Was zeigte die neue Studie?

Was ist Kreatin, und warum wird es so häufig verwendet?

Kreatin ist eine natürliche Verbindung, die in Leber, Nieren und Bauchspeicheldrüse aus Aminosäuren gebildet und außerdem über Fleisch und Fisch aufgenommen werden kann. In Geweben mit rasch wechselndem Energiebedarf wie Muskel und Gehirn trägt es über das Phosphokreatinsystem zur schnellen Neubildung von ATP bei. Das am häufigsten untersuchte Produkt zur Supplementierung ist Kreatinmonohydrat.

Zusammen mit Krafttraining kann es kleine, aber messbare Zunahmen von Kraft, Trainingskapazität und fettfreier Körpermasse bewirken. Im allgemeinen Sportgebrauch beträgt die häufig verwendete Erhaltungsdosis 3-5 g/gün. In manchen Programmen werden in den ersten 5-7 Tagen etwa 20 g/gün als „Ladephase“ gegeben; eine Ladephase ist jedoch nicht erforderlich, um die Muskelspeicher aufzufüllen. Diese Unterscheidung ist bei der Interpretation der neuen Studie wichtig: Im Experiment am Menschen wurden über 14 Tage 20 g/gün eingesetzt, also eine Ladedosis, die nahezu das Vier- bis Siebenfache der üblichen Erhaltungsdosis beträgt.

Dass bei gesunden Personen keine starke Evidenz für Nierenschäden bei den empfohlenen Dosen besteht, ist kein automatischer Beweis dafür, dass Kreatin auch aus onkologischer Sicht sicher ist. Allgemeine Toxizität, Nierensicherheit, Leistungsnutzen und Tumorbiologie sind unterschiedliche Forschungsfragen.

Wie war die neue Studie aufgebaut?

Der Artikel von Sisi Xie und Kollegen ist keine einzelne klinische Studie am Menschen, sondern kombiniert Zellkulturen, genetisch veränderte Mäuse, unterschiedliche Krebsmodelle, molekulare Analysen und eine kleine Pilotstudie mit gesunden Freiwilligen zu einem translationalen Forschungsprogramm. Die Stärke der Studie besteht darin, dieselbe Hypothese mit vielen Experimenten zu prüfen. Ihre wichtigste Einschränkung ist, dass sie keine Krebsendpunkte beim Menschen misst.

Die Verabreichung von Tumorzellen über die Schwanzvene in den meisten Mäuseexperimenten überspringt frühe Schritte der Metastasierung wie die Ablösung vom Primärtumor und den Eintritt in den Kreislauf. Diese Modelle sind besonders nützlich, um das Überleben zirkulierender Tumorzellen und ihre Ansiedlung in der Lunge zu untersuchen; sie bilden jedoch die natürliche Krebsentwicklung bei einem Menschen nicht vollständig nach.

Vorgeschlagener Mechanismus: die Kette von Kreatin zur Metastasierung

Nach den Befunden der Forscher beeinflusst Kreatin eher die Knochenmarkzellen, in denen Thrombozyten gebildet werden, die Megakaryozyten , als reife Thrombozyten direkt zu stimulieren. Die Veränderung des Stoffwechselprogramms der Megakaryozyten macht die nächste Thrombozytengeneration leichter aktivierbar.

Die Rolle der Thrombozyten bei der Metastasierung ist nicht neu. Sie können zirkulierende Tumorzellen umhüllen, vor mechanischer Belastung im Blutstrom und Immunüberwachung schützen sowie ihre Anheftung an die Gefäßwand und ihren Übertritt in entfernte Organe erleichtern. Neu ist der detaillierte Mechanismus, durch den ein aus der Ernährung stammender Metabolit über Megakaryozyten das Verhalten von Thrombozyten verändern kann, nämlich CKB-STAT5B.

Was wurde bei Mäusen festgestellt?

• Bei Mäusen, denen Kreatin gegeben wurde, nahm in verschiedenen Tumormodellen die Zahl oder Last der Lungenmetastasen zu.
• Im Melanommodell mit spontaner Metastasierung verkürzte sich die Lebenszeit.
• Auch die Übertragung von Thrombozyten aus Mäusen, die Kreatin erhalten hatten, auf unbehandelte Mäuse erhöhte die Metastasierung. Dieser Befund legte nahe, dass der Effekt nicht nur auf einer direkten Wirkung auf Tumorzellen beruht.
• Die Wirkung verschwand nicht vollständig, wenn der Kreatintransporter in der Tumorzelle vermindert wurde; dagegen wurden Thrombozytenaktivierung und erhöhte Metastasierung verhindert, wenn im Megakaryozyten Slc6a8 oder Stat5b ausgeschaltet wurden.
• Ein STAT5-Inhibitor unterdrückte bei Mäusen die Zunahme der Metastasierung.

Diese „Gewinn- und Verlustexperimente“ sind stärker als eine einfache Korrelation. Anders gesagt sahen die Forscher nicht nur, dass Kreatin und Metastasierung gemeinsam zunahmen; sie zeigten auch, dass die Wirkung verschwand, wenn sie den vorgeschlagenen biologischen Weg ausschalteten. Daraus lässt sich jedoch nicht schließen, dass der STAT5-Inhibitor beim Menschen zu diesem Zweck eingesetzt werden kann.

Was wurde bei 11 gesunden Freiwilligen tatsächlich gezeigt?

Bei den Freiwilligen stieg das zirkulierende Kreatin ab dem Tag 3 auf über 150 µM und blieb ungefähr auf diesem Niveau. Die Thrombozytenzahl veränderte sich nicht. Am Tag 14 zeigte sich jedoch bei einigen Stimuli eine Zunahme oder ein Trend zur Zunahme der Thrombozytenaggregation und Adhäsion. Die Reaktion war nicht in jedem Test gleich: Während einige Messungen mit Kollagen und Epinephrin signifikant zunahmen, waren bei ADP und Arachidonsäure nicht alle Ergebnisse signifikant. Diese Heterogenität unterstützt keine Interpretation wie „alle Thrombozytenfunktionen nahmen dramatisch zu“.

Bei vier Freiwilligen wurde die Genexpression zirkulierender CD41-positiver Zellen untersucht; eine Zunahme der Thrombozytenrezeptoren GP6 und P2RY12 wurde berichtet. Anschließend wurden Thrombozyten der Freiwilligen vor und nach der Kreatineinnahme zusammen mit Melanomzellen der Maus immunsupprimierten Mäusen verabreicht. Die nach Kreatineinnahme gewonnenen menschlichen Thrombozyten waren bei Mäusen mit mehr Lungenmetastasen verbunden.

Wo ist die Evidenz der Studie stark, wo schwach?

Warum ist es trotzdem wichtig?

Damit ein Sicherheitssignal klinisch ernst genommen wird, muss nicht immer erst eine Schädigung bei Tausenden Menschen abgewartet werden. Wenn der Mechanismus stark, die Exposition verbreitet und die mögliche Folge wichtig ist, kann sich die Forschungsagenda ändern. Dieser Artikel zeigt die Notwendigkeit, neben sportlicher Leistung und Nierensicherheit auch die onkologische Sicherheit von Kreatin prospektiv zu untersuchen auf.

Warum lässt sich daraus nicht sofort ein klinisches Urteil ableiten?

1. Die Stichprobe am Menschen ist sehr klein: 11 Personen reichen für verlässliche Untergruppenanalysen oder die Analyse seltener Schäden nicht aus.
2. Die Teilnehmer waren keine Krebspatienten: Der Stoffwechsel gesunder Personen im Alter von 20-25 Jahren unterscheidet sich von dem älterer Krebspatienten unter Behandlung.
3. Es gab keinen Kontrollarm: Jeder Teilnehmer wurde mit seinem eigenen Ausgangswert verglichen; Zeit-, Ernährungs- und Messvariablen lassen sich nicht vollständig ausschließen.
4. Die Dosis war hoch: 20 g/gün beantwortet die Frage nach der Wirkung einer typischen Erhaltungsdosis von 3-5 g/gün nicht direkt.
5. Es wurde kein klinisches Ereignis gemessen: Thrombozytentests im Labor ersetzen keine tatsächlichen Thrombosen oder Krebsrezidive.
6. Die Mausmodelle sind künstlich: Die intravaskuläre Verabreichung von Tumorzellen überspringt einige Schritte der Metastasierungskette.
7. Die Nachbeobachtung war sehr kurz: Krebsrezidive und Metastasen können sich über Monate bis Jahre entwickeln.

Was zeigte Kreatin in früheren Krebsstudien?

Die Biologie von Kreatin bei Krebs ist nicht einseitig. In manchen experimentellen Studien wurde berichtet, dass es die Energiekapazität von CD8-T-Zellen und die antitumorale Immunität unterstützt; in anderen Modellen erleichterte es Bewegung und Kolonisierung der Tumorzellen. Eine Studie von 2021 hatte nahegelegt, dass Kreatin über SMAD2/3 die Metastasierung von Darm- und Brustkrebs verstärken kann. Die neue Studie fügt derselben Sorge einen zweiten, von der Tumorzelle unabhängigen Weg, nämlich die Megakaryozyten-Thrombozyten-Achse , hinzu.

Beim Menschen ist die Evidenz dagegen begrenzt und konzentriert sich vor allem auf die Möglichkeit, Muskelverlust zu verringern:

Die ASCO-Leitlinie zur Krebskachexie und der Ansatz der ESPEN zur klinischen Ernährung bei Krebs stellen Ernährungsbeurteilung, ausreichende Energie- und Proteinzufuhr, Symptomkontrolle und möglichst Krafttraining in den Vordergrund. Kreatin ist keine Standardbehandlung der Kachexie, die allen Krebspatienten empfohlen wird. Der Wert von Bewegung in der Krebsversorgung wird durch diese Studie nicht aufgehoben; Bewegung und Rehabilitation und die Sicherheit eines leistungssteigernden Präparats sind nicht dasselbe.

Wie ist dies heute für Krebspatienten einzuordnen?

Praktische Beurteilung, wenn ein Patient Kreatin einnimmt

Dass Ernährungs-, Rehabilitations- und psychosoziale Probleme von Krebspatienten ein untrennbarer Teil der Behandlung sein müssen, hatten wir bereits in unserem Beitrag zur Beurteilung der Krebsbehandlung in der Türkei betont. Die Schlussfolgerung hier ist nicht, Muskelverlust zu ignorieren, sondern ein Präparat mit unbewiesenem Nutzen oder unklarer Sicherheit nicht an die Stelle einer evidenzbasierten Ernährungs- und Bewegungstherapie zu setzen.

Welche Untersuchungen sind nach dieser Studie erforderlich?

• Dosis-Wirkungs-Studien: Haben eine Erhaltungsdosis von 3-5 g/gün und eine Ladephase mit 20 g/gün dieselbe Thrombozytenwirkung?
• Placebokontrollierte Experimente am Menschen: Thrombozytenaggregation, Aktivierungsmarker und Thrombinbildung müssen in unabhängigen Gruppen bestätigt werden.
• Kohorten von Krebspatienten: Aktiver Krebs, Überleben nach der Behandlung und unterschiedliche Tumorbiologien müssen getrennt untersucht werden.
• Klinische Endpunkte: Nicht nur Labortests, sondern auch venöse Thromboembolien, Rezidive, Metastasen und Überleben müssen nachverfolgt werden.
• Interaktionsstudien: Die gleichzeitige Anwendung mit Chemotherapie, Immuntherapie, endokriner Therapie, Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien muss untersucht werden.
• Nutzen-Schaden-Abwägung: Ist bei einem Patienten mit Sarkopenie der mögliche funktionelle Gewinn größer als ein etwaiges onkologisches Risiko?

Die wertvollste künftige Studie wird nicht allein Patienten mit und ohne Kreatineinnahme rückblickend vergleichen. Präparatdosis, Bewegung, Muskelmasse, Tumorstadium, Thrombozytenphänotyp und Behandlungen sollten gemeinsam erfasst werden. Denn während Kreatin einer Person funktionellen Nutzen bringen kann, kann es in einem anderen biologischen Kontext andere Ergebnisse hervorrufen.

Häufig gestellte Fragen

Fazit: Weder Panik noch Gleichgültigkeit sind nötig

Die Schlagzeile dieser Untersuchung ist einfach: „Kreatin verstärkte die Metastasierung.“ Ihre wissenschaftliche Bedeutung ist differenzierter. Die Studie zeigte mit überzeugender mechanistischer Geschlossenheit, dass von außen zugeführtes hoch dosiertes Kreatin in Megakaryozyten den CKB-STAT5B-Weg aktivieren und dadurch hyperaktive Thrombozyten erzeugen kann und dass diese Thrombozyten die Ausbreitung von Tumorzellen bei Mäusen erleichtern können.

Die Daten am Menschen stammen jedoch aus einer unkontrollierten, hoch dosierten Biomarkerstudie über 14 Tage mit 11 gesunden jungen Menschen. Krebs, Rezidive, Metastasen oder Lebenszeit wurden beim Menschen nicht gemessen. Daher ist die Untersuchung kein Beweis dafür, dass Kreatin Krebs verursacht; zugleich ist sie eine Warnung, dass eine unüberlegte Anwendung bei Krebspatienten nicht als vollkommen risikofrei angesehen werden kann.