შეიძლება კრეატინის დანამატმა კიბოს მეტასტაზები გაზარდოს? რა აჩვენა ახალმა კვლევამ?

რა არის კრეატინი და რატომ გამოიყენება ასე ფართოდ?

კრეატინი ბუნებრივი ნაერთია, რომელიც ღვიძლში, თირკმელსა და პანკრეასში ამინომჟავებისგან შეიძლება წარმოიქმნას და ხორცითა და თევზითაც მიიღება. ენერგიის სწრაფად ცვალებადი საჭიროების მქონე ქსოვილებში, მაგალითად კუნთსა და ტვინში, ფოსფოკრეატინის სისტემით ATP-ის სწრაფ ხელახალ წარმოქმნას უწყობს ხელს. დანამატის ფორმით ყველაზე მეტად შესწავლილი პროდუქტია კრეატინის მონოჰიდრატი.

ძალოვან ვარჯიშთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება ძალის, ვარჯიშის შესაძლებლობისა და სხეულის უცხიმო მასის მცირე, მაგრამ გაზომვადი მატება უზრუნველყოს. სპორტსმენების ზოგად გამოყენებაში ხშირად გამოყენებული შემანარჩუნებელი დოზაა 3-5 g/gün. ზოგ პროგრამაში პირველ 5-7 დღეს დაახლოებით 20 g/gün „დატვირთვა“ გამოიყენება; თუმცა კუნთის მარაგების შესავსებად დატვირთვა სავალდებულო არ არის. ეს განსხვავება ახალი კვლევის ინტერპრეტაციისას მნიშვნელოვანია: ადამიანის ექსპერიმენტში 14 დღის განმავლობაში 20 g/gün გამოიყენეს, ანუ დატვირთვის დოზა, რომელიც ჩვეულებრივი შემანარჩუნებელი დოზის ოთხიდან შვიდმაგ ოდენობას უახლოვდება.

ჯანმრთელ პირებში რეკომენდებულ დოზებზე თირკმლის დაზიანების ძლიერი მტკიცებულების არარსებობა კრეატინის ონკოლოგიური თვალსაზრისით უსაფრთხოების ავტომატური მტკიცებულება არ არის. ზოგადი ტოქსიკურობა, თირკმლის უსაფრთხოება, შესრულების სარგებელი და სიმსივნის ბიოლოგია სხვადასხვა კვლევითი კითხვაა.

როგორ დაიგეგმა ახალი კვლევა?

Sisi Xie-სა და მისი კოლეგების სტატია ერთი ადამიანის კლინიკური კვლევა კი არ არის; უჯრედულ კულტურას, გენეტიკურად შეცვლილ თაგვებს, კიბოს სხვადასხვა მოდელს, მოლეკულურ ანალიზებსა და ჯანმრთელი მოხალისეების მცირე საპილოტე კვლევას აერთიანებს და წარმოადგენს ტრანსლაციური კვლევის პაკეტს. კვლევის სიძლიერე ერთი ჰიპოთეზის მრავალი ექსპერიმენტით შემოწმებაა. ყველაზე მნიშვნელოვანი შეზღუდვა კი ადამიანებში კიბოს შედეგების არგაზომვაა.

თაგვების ექსპერიმენტების უმეტესობაში სიმსივნური უჯრედების კუდის ვენიდან შეყვანა მეტასტაზის ადრეულ ნაბიჯებს ტოვებს, მაგალითად პირველადი სიმსივნიდან გამოყოფასა და სისხლის მიმოქცევაში შესვლას. ეს მოდელები განსაკუთრებით სასარგებლოა ცირკულაციაში სიმსივნური უჯრედის გადარჩენისა და ფილტვში დასახლების შესასწავლად; თუმცა ადამიანში კიბოს ბუნებრივ განვითარებას სრულად არ იმეორებს.

შეთავაზებული მექანიზმი: ჯაჭვი კრეატინიდან მეტასტაზამდე

მკვლევრების შედეგებით, კრეატინი უფრო მეტად მოქმედებს არა მომწიფებულ თრომბოციტებზე პირდაპირი სტიმულაციით, არამედ ძვლის ტვინის იმ უჯრედებზე, სადაც თრომბოციტები წარმოიქმნება — მეგაკარიოციტებზე . მეგაკარიოციტების მეტაბოლური პროგრამის ცვლილება თრომბოციტების მომდევნო თაობას უფრო ადვილად აქტივირებადს ხდის.

თრომბოციტების როლი მეტასტაზში ახალი არ არის. მოცირკულირე სიმსივნური უჯრედების გარშემო შემოხვევით მათ შეიძლება სისხლის ნაკადის მექანიკური სტრესისა და იმუნური მეთვალყურეობისგან დაიცვან, სისხლძარღვის კედელზე მიმაგრება და შორეულ ორგანოში გადასვლა გააადვილონ. სიახლეა კვებიდან მიღებული მეტაბოლიტის მიერ მეგაკარიოციტის მეშვეობით თრომბოციტის ქცევის შეცვლის შესაძლებლობის შესახებ დეტალური CKB-STAT5B მექანიზმი.

რა აღმოჩნდა თაგვებში?

• კრეატინის მიმღებ თაგვებში სიმსივნის სხვადასხვა მოდელში ფილტვის მეტასტაზების რაოდენობა ან ტვირთი გაიზარდა.
• სპონტანური მეტასტაზის მქონე მელანომის მოდელში სიცოცხლის ხანგრძლივობა შემცირდა.
• კრეატინის მიმღები თაგვებიდან აღებული თრომბოციტების მკურნალობის არმიმღებ თაგვებში გადატანამაც მეტასტაზები გაზარდა. ამან მიანიშნა, რომ ეფექტი მხოლოდ სიმსივნურ უჯრედზე პირდაპირი მოქმედებით არ შემოიფარგლებოდა.
• სიმსივნურ უჯრედში კრეატინის გადამტანის შემცირებისას ეფექტი სრულად არ გაქრა; ამის საპირისპიროდ, მეგაკარიოციტში Slc6a8 ან Stat5b გამორთვისას თრომბოციტების აქტივაცია და მეტასტაზის ზრდა თავიდან იქნა აცილებული.
• STAT5 ინჰიბიტორმა თაგვებში მეტასტაზის ზრდა დათრგუნა.

ეს „მიღებისა და დაკარგვის“ ექსპერიმენტები მარტივ კორელაციაზე ძლიერია. სხვა სიტყვებით, მკვლევრებმა მხოლოდ კრეატინისა და მეტასტაზის ერთობლივი ზრდა კი არ დაინახეს; აჩვენეს, რომ შეთავაზებული ბიოლოგიური გზის გამორთვისას ეფექტიც გაქრა. თუმცა აქედან ვერ დავასკვნით, რომ STAT5 ინჰიბიტორის ადამიანებში ამ მიზნისთვის გამოყენება შეიძლება.

რა იქნა რეალურად ნაჩვენები 11 ჯანმრთელ მოხალისეში?

მოხალისეებში ცირკულაციაში კრეატინი დღე 3-დან 150 µM-ზე მაღლა გაიზარდა და დაახლოებით ამ დონეზე დარჩა. თრომბოციტების რაოდენობა არ შეცვლილა. თუმცა დღეს 14 ზოგი სტიმულატორის მიმართ თრომბოციტების აგრეგაციისა და ადჰეზიის გაზომვებში ზრდა ან ზრდის ტენდენცია გამოვლინდა. პასუხი ყველა ტესტში ერთნაირი არ იყო: კოლაგენითა და ეპინეფრინით ზოგი გაზომვა მნიშვნელოვნად გაიზარდა, ADP-ითა და არაქიდონის მჟავით კი ყველა შედეგი მნიშვნელოვანი არ ყოფილა. ეს ჰეტეროგენულობა არ ამყარებს ინტერპრეტაციას, რომ „თრომბოციტების ყველა ფუნქცია დრამატულად გაიზარდა“.

ოთხ მოხალისეში ცირკულაციაში CD41-დადებითი უჯრედების გენების ექსპრესია შეისწავლეს; აღწერილი იყო თრომბოციტების რეცეპტორების GP6-ისა და P2RY12-ის მატება. შემდეგ მოხალისეების კრეატინამდე და მის შემდეგ აღებული თრომბოციტები თაგვის მელანომის უჯრედებთან ერთად იმუნოდათრგუნულ თაგვებში შეიყვანეს. კრეატინის შემდეგ მიღებული ადამიანის თრომბოციტები თაგვებში მეტ ფილტვის მეტასტაზთან იყო დაკავშირებული.

სად არის კვლევის მტკიცებულება ძლიერი და სად — სუსტი?

რატომ არის მაინც მნიშვნელოვანი?

უსაფრთხოების სიგნალის კლინიკურად სერიოზულად აღსაქმელად ყოველთვის არ ელოდებიან, ჯერ ათასობით ადამიანში ზიანი გამოვლინდეს. თუ მექანიზმი ძლიერია, ექსპოზიცია ფართოა და შესაძლო შედეგი მნიშვნელოვანია, კვლევის დღის წესრიგი შეიძლება შეიცვალოს. ეს სტატია აჩვენებს, რომ კრეატინის სპორტული შესრულებისა და თირკმლის უსაფრთხოების გარდა ონკოლოგიური უსაფრთხოების ასპექტიც პროსპექტიულად უნდა შეფასდეს .

რატომ ვერ იქცევა დაუყოვნებლივ კლინიკურ დასკვნად?

1. ადამიანთა ნიმუში ძალიან მცირეა: 11 ადამიანი სანდო ქვეჯგუფის ან იშვიათი ზიანის ანალიზისთვის საკმარისი არ არის.
2. მონაწილეებს კიბო არ ჰქონდათ: 20-25 წლის ჯანმრთელი ადამიანების მეტაბოლიზმი განსხვავდება ხანდაზმული, მკურნალობაზე მყოფი კიბოს პაციენტებისგან.
3. საკონტროლო ჯგუფი არ იყო: თითოეული მონაწილე საკუთარ საწყის მნიშვნელობას შეედარა; დროის, კვებისა და გაზომვის ცვლადები სრულად ვერ გამოირიცხება.
4. დოზა მაღალი იყო: 20 g/gün პირდაპირ ვერ პასუხობს ტიპური 3-5 g/gün შემანარჩუნებელი დოზის ეფექტს.
5. კლინიკური მოვლენა არ გაზომილა: თრომბოციტების ლაბორატორიული ტესტები რეალურ თრომბოზს ან კიბოს რეციდივს ვერ ჩაანაცვლებს.
6. თაგვის მოდელები ხელოვნურია: სისხლძარღვში სიმსივნური უჯრედების შეყვანა მეტასტაზის ჯაჭვის ზოგ საფეხურს ტოვებს.
7. დაკვირვება ძალიან მოკლე იყო: კიბოს რეციდივი და მეტასტაზი შეიძლება თვეებისა და წლების განმავლობაში განვითარდეს.

რა აჩვენა კრეატინმა კიბოს წინა კვლევებში?

კრეატინის ბიოლოგია კიბოში ერთმიმართულებიანი არ არის. ზოგ ექსპერიმენტულ კვლევაში აღწერილია CD8 T უჯრედების ენერგეტიკული შესაძლებლობისა და სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტის მხარდაჭერა; სხვა მოდელებში კი — სიმსივნური უჯრედის მოძრაობისა და კოლონიზაციის გაადვილება. 2021-ის კვლევამ გამოთქვა ვარაუდი, რომ კრეატინს SMAD2/3-ის მეშვეობით კოლორექტული და ძუძუს კიბოს მეტასტაზების გაზრდა შეეძლო. ახალი კვლევა იმავე შეშფოთებას უმატებს სიმსივნური უჯრედისგან დამოუკიდებელ მეორე გზას — მეგაკარიოციტ-თრომბოციტის ღერძს .

ადამიანებში კი მტკიცებულება შეზღუდულია და ძირითადად კუნთის დაკარგვის შემცირების შესაძლებლობაზეა ორიენტირებული:

ASCO-ს კიბოს კახექსიის გაიდლაინი და ESPEN-ის კიბოში კლინიკური კვების მიდგომა გამოყოფს კვების შეფასებას, ენერგიისა და ცილის საკმარის მიღებას, სიმპტომების კონტროლსა და შესაძლებლობისას ძალოვან ვარჯიშს. კრეატინი ყველა კიბოს პაციენტისთვის რეკომენდებული სტანდარტული კახექსიის მკურნალობა არ არის. კიბოს მოვლაში ვარჯიშის ღირებულება კი ამ კვლევით არ ქრება; ვარჯიში და რეაბილიტაცია და შესრულების გამაუმჯობესებელი დანამატის უსაფრთხოება ერთი და იგივე არ არის.

როგორ უნდა განიხილებოდეს დღეს კიბოს მქონე პაციენტებისთვის?

პრაქტიკული შეფასება, თუ პაციენტი კრეატინს იყენებს

კიბოს მქონე პაციენტების კვების, რეაბილიტაციისა და ფსიქოსოციალური პრობლემების მკურნალობის განუყოფელ ნაწილად ქცევის აუცილებლობა მანამდე ხაზგასმული გვქონდა თურქეთში კიბოს მკურნალობის შეფასების ჩვენს სტატიაშიც . აქ დასკვნა კუნთის დაკარგვის უგულებელყოფა კი არ არის, არამედ დაუდასტურებელი სარგებლის ან გაურკვეველი უსაფრთხოების დანამატის დასაბუთებული კვებისა და ვარჯიშის მოვლის ნაცვლად არგამოყენებაა.

რა კვლევებია საჭირო ამ კვლევის შემდეგ?

• დოზა-პასუხის კვლევები: 3-5 g/gün შემანარჩუნებელი დოზა და 20 g/gün დატვირთვა თრომბოციტებზე იმავე გავლენას ქმნის?
• პლაცებოკონტროლირებული ადამიანის ექსპერიმენტები: თრომბოციტების აგრეგაცია, აქტივაციის მარკერები და თრომბინის წარმოქმნა დამოუკიდებელ ჯგუფებში უნდა დადასტურდეს.
• კიბოს მქონე პაციენტების კოჰორტები: აქტიური კიბო, მკურნალობის შემდგომი გადარჩენა და სიმსივნის სხვადასხვა ბიოლოგია ცალ-ცალკე უნდა შეისწავლონ.
• კლინიკური საბოლოო წერტილები: მონიტორინგი უნდა მოიცავდეს არა მხოლოდ ლაბორატორიულ ტესტებს, არამედ ვენურ თრომბოემბოლიას, რეციდივს, მეტასტაზსა და გადარჩენას.
• ურთიერთქმედების კვლევები: უნდა შეისწავლონ ქიმიოთერაპიასთან, იმუნოთერაპიასთან, ენდოკრინულ მკურნალობასთან, ანტიაგრეგანტებსა და ანტიკოაგულანტებთან ერთობლივი გამოყენება.
• სარგებლისა და ზიანის ბალანსი: სარკოპენიის მქონე პაციენტში შესაძლო ფუნქციური სარგებელი უფრო დიდია, ვიდრე ონკოლოგიური რისკი, თუ ასეთი არსებობს?

მომავალში ყველაზე ღირებული კვლევა მხოლოდ „კრეატინის მიმღებ და არმიმღებ“ პაციენტებს რეტროსპექტიულად არ შეადარებს. ერთობლივად უნდა აღირიცხოს დანამატის დოზა, ვარჯიში, კუნთის მასა, სიმსივნის სტადია, თრომბოციტის ფენოტიპი და მკურნალობები. რადგან კრეატინმა ერთ ადამიანში ფუნქციური სარგებელი შეიძლება გამოიღოს, სხვა ბიოლოგიურ კონტექსტში კი სხვა შედეგები შექმნას.

ხშირად დასმული კითხვები

დასკვნა: არც პანიკაა საჭირო და არც გულგრილობა

ამ კვლევის სათაური მარტივია: „კრეატინმა მეტასტაზები გაზარდა“. სამეცნიერო მნიშვნელობა კი უფრო ნიუანსურია. კვლევამ დამაჯერებელი მექანისტური მთლიანობით აჩვენა, რომ გარედან მიღებული მაღალი დოზის კრეატინს მეგაკარიოციტებში CKB-STAT5B გზის გააქტიურებით ჰიპერაქტიური თრომბოციტების წარმოქმნა შეუძლია და ამ თრომბოციტებმა თაგვებში სიმსივნური უჯრედების გავრცელება შეიძლება გააადვილოს.

მაგრამ ადამიანის მონაცემები 11 ჯანმრთელ ახალგაზრდაში ჩატარებული 14-დღიანი, უკონტროლო, მაღალი დოზის ბიომარკერის კვლევაა. ადამიანებში კიბო, რეციდივი, მეტასტაზი ან სიცოცხლის ხანგრძლივობა არ გაზომილა. ამიტომ კვლევა კრეატინის მიერ კიბოს გამოწვევის მტკიცებულება არ არის; ამავე დროს, გაფრთხილებაა, რომელიც აჩვენებს, რომ კიბოს პაციენტებში დაუფიქრებელი გამოყენება სრულიად ურისკოდ ვერ ჩაითვლება.