Suplimentarea cu creatină poate crește metastazarea cancerului? Ce a arătat noul studiu?

Ce este creatina și de ce este atât de utilizată?

Creatina este un compus natural care poate fi produs din aminoacizi în ficat, rinichi și pancreas și poate fi obținut și din carne și pește. În țesuturile cu necesar energetic care se schimbă rapid, precum mușchii și creierul, contribuie la refacerea rapidă a ATP prin sistemul fosfocreatinei. Produsul cel mai cercetat ca supliment este creatina monohidrat.

Utilizată împreună cu exerciții de rezistență, poate asigura creșteri mici, dar măsurabile, ale forței, capacității de antrenament și masei corporale slabe. În utilizarea generală de către sportivi, doza de întreținere frecvent folosită este de 3-5 g/gün. În unele programe, în primele 5-7 zile se aplică o „încărcare” de aproximativ 20 g/gün; însă încărcarea nu este obligatorie pentru umplerea depozitelor musculare. Această distincție este importantă pentru interpretarea noului studiu: în experimentul la oameni, timp de 14 zile s-a utilizat 20 g/gün, adică o doză de încărcare apropiată de patru până la șapte ori doza obișnuită de întreținere.

Absența unor dovezi solide că, la dozele recomandate, creatina ar produce leziuni renale la persoanele sănătoase nu constituie o dovadă automată că este sigură și din punct de vedere oncologic . Toxicitatea generală, siguranța renală, beneficiul asupra performanței și biologia tumorală sunt întrebări de cercetare diferite.

Cum a fost conceput noul studiu?

Articolul lui Sisi Xie și al colaboratorilor nu este un singur studiu clinic la oameni; el combină culturi celulare, șoareci modificați genetic, diferite modele de cancer, analize moleculare și un mic studiu pilot cu voluntari sănătoși, într-un un pachet de cercetare translațională. Punctul forte al studiului este testarea aceleiași ipoteze prin numeroase experimente. Limita cea mai importantă este că nu măsoară rezultate oncologice la oameni.

În majoritatea experimentelor la șoareci, administrarea celulelor tumorale prin vena cozii ocolește etapele timpurii ale metastazării, precum desprinderea din tumora primară și intrarea în circulație. Aceste modele sunt utile în special pentru cercetarea supraviețuirii celulei tumorale în circulația sangvină și a implantării în plămâni; însă nu reproduc complet dezvoltarea naturală a cancerului la o persoană.

Mecanismul propus: lanțul de la creatină la metastazare

Potrivit constatărilor cercetătorilor, creatina nu stimulează atât de mult direct trombocitele mature, ci afectează celulele din măduva osoasă în care sunt produse trombocitele, numite megacariocitele . Schimbarea programului metabolic al megacariocitelor face ca următoarea generație de trombocite să poată fi activată mai ușor.

Rolul trombocitelor în metastazare nu este nou. Înconjurând celulele tumorale circulante, ele le pot proteja de stresul mecanic al fluxului sangvin și de supravegherea imună și pot facilita atașarea lor la peretele vascular și ieșirea în organul îndepărtat. Noutatea este faptul că un metabolit provenit din alimentație poate schimba comportamentul trombocitelor prin megacariocite , prin mecanismul detaliat CKB-STAT5B.

Ce s-a constatat la șoareci?

• La șoarecii cărora li s-a administrat creatină, numărul sau povara metastazelor pulmonare a crescut în diferite modele tumorale.
• În modelul de melanom cu metastazare spontană, durata vieții s-a scurtat.
• Transferul trombocitelor de la șoarecii care primeau creatină la șoareci netratați a crescut, de asemenea, metastazarea. Această constatare a sugerat că efectul nu constă numai într-o acțiune directă asupra celulei tumorale.
• Când transportorul creatinei din celula tumorală a fost redus, efectul nu a dispărut complet; în schimb, când în megacariocit au fost inactivate Slc6a8 sau Stat5b , activarea trombocitelor și creșterea metastazării au fost împiedicate.
• Inhibitorul STAT5 a suprimat creșterea metastazării la șoareci.

Aceste experimente de „câștig și pierdere” sunt mai puternice decât o simplă corelație. Cu alte cuvinte, cercetătorii nu au observat doar că creatina și metastazarea cresc împreună; au arătat că, atunci când închid calea biologică propusă, dispare și efectul. Totuși, nu se poate deduce că inhibitorul STAT5 ar putea fi utilizat în acest scop la oameni.

Ce s-a demonstrat în realitate la cei 11 voluntari sănătoși?

La voluntari, creatina circulantă a depășit 150 µM începând din ziua 3 și a rămas aproximativ la acest nivel. Numărul trombocitelor nu s-a schimbat. Însă în ziua 14 s-au observat creșteri sau tendințe de creștere ale măsurătorilor agregării și adeziunii trombocitelor ca răspuns la unii stimuli. Răspunsul nu a fost identic în fiecare test: în timp ce unele măsurători cu colagen și epinefrină au crescut semnificativ, nu toate rezultatele cu ADP și acid arahidonic au fost semnificative. Această eterogenitate nu susține o interpretare precum „toate funcțiile trombocitelor au crescut dramatic”.

La patru voluntari a fost cercetată expresia genică a celulelor CD41-pozitive circulante; s-a raportat o creștere a receptorilor trombocitari GP6 și P2RY12. Ulterior, trombocitele voluntarilor de dinainte și de după creatină au fost administrate unor șoareci imunodeprimați, împreună cu celule de melanom de șoarece. Trombocitele umane obținute după creatină au fost asociate cu mai multe metastaze pulmonare la șoareci.

Unde este mare și unde este mică puterea dovezilor studiului?

De ce este totuși important?

Pentru ca un semnal de siguranță să fie luat în serios clinic, nu se așteaptă întotdeauna să se observe mai întâi prejudicii la mii de oameni. Dacă mecanismul este puternic, expunerea este răspândită și consecința posibilă este importantă, agenda cercetării se poate schimba. Acest articol arată că, dincolo de performanța sportivă și siguranța renală, dimensiunea siguranței oncologice a creatinei trebuie examinată prospectiv .

De ce nu se poate transforma imediat într-un verdict clinic?

1. Eșantionul uman este foarte mic: 11 persoane nu sunt suficiente pentru o analiză fiabilă a subgrupurilor sau a prejudiciilor rare.
2. Participanții nu erau pacienți cu cancer: metabolismul persoanelor sănătoase de 20-25 de ani diferă de cel al pacienților cu cancer mai vârstnici și aflați sub tratament.
3. Nu a existat un braț de control: fiecare participant a fost comparat cu propria valoare inițială; variabilele legate de timp, alimentație și măsurare nu pot fi excluse complet.
4. Doza a fost mare: 20 g/gün nu răspunde direct la întrebarea privind efectul dozei obișnuite de întreținere de 3-5 g/gün.
5. Nu s-a măsurat un eveniment clinic: testele trombocitare de laborator nu înlocuiesc tromboza reală sau recidiva cancerului.
6. Modelele la șoareci sunt artificiale: administrarea intravenoasă a celulelor tumorale ocolește unele etape ale lanțului metastazării.
7. Urmărirea a fost foarte scurtă: recidiva cancerului și metastazarea se pot dezvolta în luni-ani.

Ce arătaseră studiile oncologice anterioare despre creatină?

Biologia creatinei în cancer nu este unidirecțională. Unele studii experimentale au raportat susținerea capacității energetice a celulelor T CD8 și a imunității antitumorale; în alte modele s-a raportat facilitarea deplasării și colonizării celulei tumorale. Un studiu din 2021 sugerase că creatina poate crește metastazarea cancerului colorectal și de sân prin SMAD2/3. Noul studiu adaugă aceleiași preocupări o a doua cale, independentă de celula tumorală, și anume axa megacariocit-trombocit .

La oameni, dovezile sunt însă limitate și axate în principal pe posibilitatea reducerii pierderii musculare:

Ghidul ASCO pentru cașexia neoplazică și abordarea ESPEN a nutriției clinice în cancer evidențiază evaluarea nutrițională, aportul suficient de energie și proteine, controlul simptomelor și, când este posibil, exercițiile de rezistență. Creatina nu este un tratament standard al cașexiei recomandat tuturor pacienților cu cancer. Valoarea exercițiului fizic în îngrijirea oncologică nu dispare prin acest studiu; exercițiul fizic și reabilitarea nu sunt același lucru cu siguranța unui supliment pentru creșterea performanței.

Cum trebuie poziționată astăzi pentru pacienții cu cancer?

Evaluare practică dacă un pacient utilizează creatină

Am subliniat anterior că problemele de nutriție, reabilitare și cele psihosociale ale pacienților cu cancer trebuie să fie o parte inseparabilă a tratamentului și în articolul nostru de evaluare a tratamentului cancerului în Turcia . Concluzia de aici nu este ignorarea pierderii musculare; este evitarea înlocuirii îngrijirii nutriționale și prin exercițiu fizic bazate pe dovezi cu un supliment al cărui beneficiu nu a fost demonstrat sau a cărui siguranță este incertă.

Ce cercetări sunt necesare după acest studiu?

• Studii doză-răspuns: Doza de întreținere de 3-5 g/gün și încărcarea cu 20 g/gün produc același efect trombocitar?
• Experimente umane controlate cu placebo: Agregarea trombocitelor, markerii de activare și formarea trombinei trebuie confirmate în grupuri independente.
• Cohorte de pacienți cu cancer: Cancerul activ, supraviețuirea după tratament și diferitele biologii tumorale trebuie examinate separat.
• Criterii clinice de evaluare: Trebuie urmărite nu numai testele de laborator, ci și tromboembolismul venos, recidiva, metastazarea și supraviețuirea.
• Studii de interacțiune: Trebuie cercetată utilizarea împreună cu chimioterapia, imunoterapia, terapia endocrină, antiagregantele și anticoagulantele.
• Echilibrul beneficiu-prejudiciu: La un pacient cu sarcopenie, câștigul funcțional posibil este mai mare decât riscul oncologic, dacă acesta există?

Cel mai valoros studiu viitor nu va fi doar compararea retrospectivă a pacienților „care primesc și care nu primesc creatină”. Doza suplimentului, exercițiul fizic, masa musculară, stadiul tumorii, fenotipul trombocitelor și tratamentele trebuie înregistrate împreună. Deoarece, în timp ce creatina poate aduce un beneficiu funcțional unei persoane, într-un context biologic diferit poate produce rezultate diferite.

Întrebări frecvente

Concluzie: nu este nevoie nici de panică, nici de indiferență

Titlul acestei cercetări este ușor de formulat: „Creatina a crescut metastazarea.” Echivalentul său științific este însă mai nuanțat. Studiul a arătat, cu o coerență mecanistică convingătoare, că dozele mari de creatină administrată din exterior pot activa calea CKB-STAT5B în megacariocite, producând trombocite hiperactive, și că aceste trombocite pot facilita răspândirea celulelor tumorale la șoareci.

Însă datele umane provin dintr-un studiu de biomarkeri necontrolat, cu doze mari, de 14 zile, la 11 tineri sănătoși. Nu au fost măsurate cancerul, recidiva, metastazarea sau durata vieții la oameni. De aceea, cercetarea nu constituie o dovadă că creatina provoacă cancer; totodată, este un avertisment care arată că utilizarea întâmplătoare la pacienții cu cancer nu poate fi considerată complet lipsită de riscuri.