Kreatin əlavəsi xərçəng metastazını artıra bilərmi? Yeni tədqiqat nə göstərdi?

Kreatin nədir və niyə bu qədər geniş istifadə olunur?

Kreatin qaraciyər, böyrək və pankreasda amin turşularından yarana bilən, həmçinin ət və balıqla qəbul edilə bilən təbii birləşmədir. Əzələ və beyin kimi enerji ehtiyacı sürətlə dəyişən toxumalarda fosfokreatin sistemi vasitəsilə ATP-nin qısa müddətdə yenidən yaranmasına töhfə verir. Əlavə formasında ən çox araşdırılan məhsul kreatin monohidratdır.

Müqavimət məşqləri ilə birlikdə istifadə edildikdə güc, məşq qabiliyyəti və yağsız bədən kütləsində kiçik, lakin ölçülə bilən artımlar təmin edə bilər. Ümumi idmançı istifadəsində çox tətbiq olunan saxlayıcı doza 3-5 g/gündür. Bəzi proqramlarda ilk 5-7 gün təxminən 20 g/gün «yükləmə» tətbiq edilir; lakin əzələ ehtiyatlarını doldurmaq üçün yükləmə zəruri deyil. Bu fərq yeni tədqiqatı şərh edərkən vacibdir: insan sınağında 14 gün boyunca 20 g/gün, yəni adi saxlayıcı dozanın dörd ilə yeddi qatına yaxınlaşan yükləmə dozası istifadə edildi.

Sağlam şəxslərdə tövsiyə edilən dozalarda böyrək zədələnməsi yaratdığına dair güclü sübutun olmaması kreatinin onkoloji baxımdan da təhlükəsiz olduğunun avtomatik sübutu deyil. Ümumi toksiklik, böyrək təhlükəsizliyi, performans faydası və şiş biologiyası fərqli araşdırma suallarıdır.

Yeni tədqiqat necə planlaşdırıldı?

Sisi Xie və həmkarlarının məqaləsi tək insan klinik tədqiqatı deyil; hüceyrə kulturası, genetikası dəyişdirilmiş siçanlar, müxtəlif xərçəng modelləri, molekulyar təhlillər və kiçik sağlam könüllü pilotunu birləşdirən translyasion tədqiqat paketidir. Tədqiqatın gücü eyni hipotezi çoxsaylı sınaqlarla yoxlamasıdır. Ən mühüm məhdudiyyəti isə insanlarda xərçəng nəticəsini ölçməməsidir.

Siçan sınaqlarının əksəriyyətində şiş hüceyrələrinin quyruq venasından verilməsi metastaz prosesinin ilkin şişdən ayrılma və dövrana daxil olma kimi erkən pillələrini ötürür. Bu modellər xüsusilə qan dövranındakı şiş hüceyrəsinin sağ qalmasını və ağciyərdə yerləşməsini araşdırmaq üçün faydalıdır; lakin şəxsdə xərçəngin təbii inkişafını tam təqlid etmir.

Təklif olunan mexanizm: kreatindən metastaza uzanan zəncir

Tədqiqatçıların nəticələrinə görə kreatin yetkin trombositləri birbaşa stimullaşdırmaqdan çox trombositlərin yarandığı sümük iliyi hüceyrələri olan meqakariositlərə təsir edir. Meqakariositlərin metabolik proqramındakı dəyişiklik sonrakı trombosit nəslini daha asan aktivləşə bilən vəziyyətə gətirir.

Trombositlərin metastazdakı rolu yeni deyil. Dövr edən şiş hüceyrələrini əhatə edərək onları qan axınındakı mexaniki stressdən və immun nəzarətindən qoruya, damar divarına yapışmalarını və uzaq orqana çıxmalarını asanlaşdıra bilər. Yeni olan qidalanma mənşəli metabolitin meqakariosit vasitəsilə trombosit davranışını dəyişə biləcəyinə dair ətraflı CKB-STAT5B mexanizmidir.

Siçanlarda nə aşkar edildi?

• Kreatin verilən siçanlarda müxtəlif şiş modellərində ağciyər metastazlarının sayı və ya yükü artdı.
• Spontan metastaz yaradan melanoma modelində ömür müddəti qısaldı.
• Kreatin alan siçanlardan götürülmüş trombositlərin müalicə almayan siçanlara köçürülməsi də metastazı artırdı. Bu nəticə təsirin yalnız şiş hüceyrəsinə birbaşa təsirdən ibarət olmadığını düşündürdü.
• Şiş hüceyrəsindəki kreatin daşıyıcısı azaldıldıqda təsir tamamilə yox olmadı; buna qarşılıq, meqakariositdə Slc6a8 və ya Stat5b fəaliyyətsizləşdirildikdə trombosit aktivləşməsi və metastaz artımının qarşısı alındı.
• STAT5 inhibitoru siçanlarda metastaz artımını tormozladı.

Bu «qazanma və itirmə» sınaqları sadə korrelyasiyadan daha güclüdür. Başqa sözlə, tədqiqatçılar yalnız kreatin ilə metastazın birlikdə artdığını müşahidə etməyiblər; təklif etdikləri bioloji yolu bağladıqda təsirin də yox olduğunu göstəriblər. Bununla yanaşı, STAT5 inhibitorunun insanlarda bu məqsədlə istifadə edilə biləcəyi nəticəsi çıxarıla bilməz.

11 sağlam könüllüdə əslində nə göstərildi?

Könüllülərdə dövran edən kreatin 3-cü gündən etibarən 150 µM-dən yuxarı qalxdı və təxminən bu səviyyədə qaldı. Trombosit sayı dəyişmədi. Lakin 14-cü gündə bəzi stimullara qarşı trombosit aqreqasiyası və yapışma ölçmələrində artım və ya artım meyli müşahidə edildi. Cavab hər testdə eyni deyildi: kollagen və epinefrinlə bəzi ölçmələr əhəmiyyətli artdığı halda, ADP və araxidon turşusu ilə nəticələrin hamısı əhəmiyyətli deyildi. Bu heterogenlik «bütün trombosit funksiyaları dramatik şəkildə artdı» şərhini dəstəkləmir.

Dörd könüllüdə dövran edən CD41-müsbət hüceyrələrin gen ifadəsi araşdırıldı; trombosit reseptorları GP6 və P2RY12-də artım bildirildi. Sonra könüllülərin kreatindən əvvəl və sonrakı trombositləri siçan melanoma hüceyrələri ilə birlikdə immuniteti tormozlanmış siçanlara verildi. Kreatindən sonra əldə edilmiş insan trombositləri siçanlarda daha çox ağciyər metastazı ilə əlaqəli idi.

Tədqiqatın sübut gücü harada yüksək, harada aşağıdır?

Niyə yenə də vacibdir?

Təhlükəsizlik siqnalının klinik olaraq ciddi qəbul edilməsi üçün həmişə əvvəlcə minlərlə insanda zərər görülməsi gözlənilmir. Mexanizm güclü, məruz qalma geniş yayılmış və mümkün nəticə mühümdürsə, araşdırma gündəliyi dəyişə bilər. Bu məqalə kreatinin idman performansı və böyrək təhlükəsizliyindən kənar onkoloji təhlükəsizlik tərəfinin prospektiv araşdırılmalı olduğunu göstərir.

Niyə dərhal klinik qənaətə çevrilə bilməz?

1. İnsan seçməsi çox kiçikdir: 11 şəxs etibarlı alt qrup və ya nadir zərər təhlili üçün kifayət deyil.
2. İştirakçılar xərçəng xəstəsi deyildi: 20-25 yaşlı sağlam şəxslərin metabolizmi yaşlı və müalicə alan xərçəng xəstələrindən fərqlidir.
3. Nəzarət qrupu yox idi: Hər iştirakçı öz başlanğıc dəyəri ilə müqayisə edildi; zaman, qidalanma və ölçmə dəyişənləri tam istisna edilə bilməz.
4. Doza yüksək idi: 20 g/gün tipik 3-5 g/gün saxlayıcı dozanın təsirinə birbaşa cavab vermir.
5. Klinik hadisə ölçülmədi: Trombosit laboratoriya testləri həqiqi trombozu və ya xərçəng residivini əvəz etmir.
6. Siçan modelləri sünidir: Şiş hüceyrələrinin venadaxili verilməsi metastaz zəncirinin bəzi pillələrini ötürür.
7. Müşahidə çox qısa idi: Xərçəngin residivi və metastazı aylar-illər ərzində yarana bilər.

Əvvəlki xərçəng tədqiqatlarında kreatin nə göstərmişdi?

Kreatinin xərçəngdəki biologiyası tək istiqamətli deyil. Bəzi eksperimental tədqiqatlarda CD8 T hüceyrələrinin enerji imkanını və şişə qarşı immuniteti dəstəklədiyi; başqa modellərdə isə şiş hüceyrəsinin hərəkətini və kolonizasiyasını asanlaşdırdığı bildirildi. 2021-ci il tarixli tədqiqat kreatinin SMAD2/3 vasitəsilə kolorektal və süd vəzi xərçəngi metastazını artıra biləcəyini irəli sürmüşdü. Yeni tədqiqat eyni narahatlığa şiş hüceyrəsindən asılı olmayan ikinci yol, yəni meqakariosit-trombosit oxunu əlavə edir.

İnsanlarda isə sübut məhduddur və əsasən əzələ itkisini azaltmaq ehtimalına yönəlib:

ASCO-nun xərçəng kaxeksiyası təlimatı və ESPEN-in xərçəngdə klinik qidalanma yanaşması qidalanmanın qiymətləndirilməsini, yetərli enerji-zülal qəbulunu, simptom nəzarətini və mümkün olduqda müqavimət məşqlərini önə çəkir. Kreatin bütün xərçəng xəstələrinə tövsiyə olunan standart kaxeksiya müalicəsi deyil. Xərçəngə qulluqda fiziki məşqin dəyəri isə bu tədqiqatla aradan qalxmır; fiziki məşq və reabilitasiya ilə performansı artıran əlavənin təhlükəsizliyi eyni şey deyil.

Bu gün xərçəng xəstələri üçün necə nəzərdən keçirilməlidir?

Xəstə kreatin istifadə edirsə, praktik qiymətləndirmə

Xərçəng xəstələrinin qidalanma, reabilitasiya və psixososial problemlərinin müalicənin ayrılmaz hissəsi olmasının vacibliyini əvvəllər Türkiyədə xərçəng müalicəsini qiymətləndirdiyimiz yazımızda da vurğulamışdıq. Buradakı nəticə əzələ itkisini nəzərə almamaq deyil; faydası sübut edilməmiş və ya təhlükəsizliyi qeyri-müəyyən əlavəni sübutlu qidalanma və fiziki məşq qayğısının yerinə qoymamaqdır.

Bu tədqiqatdan sonra hansı araşdırmalara ehtiyac var?

• Doza-cavab tədqiqatları: 3-5 g/gün saxlayıcı doza ilə 20 g/gün yükləmə eyni trombosit təsirini yaradırmı?
• Plasebo nəzarətli insan sınaqları: Trombosit aqreqasiyası, aktivləşmə markerləri və trombin yaranması müstəqil qruplarda təsdiqlənməlidir.
• Xərçəng xəstəsi kohortları: Aktiv xərçəng, müalicədən sonrakı sağqalım və fərqli şiş biologiyaları ayrıca araşdırılmalıdır.
• Klinik nəticələr: Yalnız laboratoriya testləri deyil, venoz tromboemboliya, residiv, metastaz və sağqalım izlənməlidir.
• Qarşılıqlı təsir tədqiqatları: Kimyaterapiya, immunoterapiya, endokrin müalicə, antiaqreqant və antikoaqulyantlarla birlikdə istifadə araşdırılmalıdır.
• Fayda-zərər balansı: Sarkopeniyası olan xəstədə mümkün funksional qazanc, varsa, onkoloji riskdən daha böyükdürmü?

Gələcəkdə ən dəyərli tədqiqat yalnız «kreatin alan və almayan» xəstələri geriyə dönük müqayisə etmək olmayacaq. Əlavənin dozası, fiziki məşq, əzələ kütləsi, şişin mərhələsi, trombosit fenotipi və müalicələr birlikdə qeydə alınmalıdır. Çünki kreatin bir şəxsdə funksional fayda verdiyi halda fərqli bioloji kontekstdə fərqli nəticələr yarada bilər.

Tez-tez verilən suallar

Nəticə: nə təşvişə, nə də laqeydliyə ehtiyac var

Bu araşdırmanın başlığını qurmaq asandır: «Kreatin metastazı artırdı». Elmi qarşılığı isə daha incədir. Tədqiqat xaricdən qəbul edilən yüksək dozalı kreatinin meqakariositlərdə CKB-STAT5B yolunu aktivləşdirərək hiperaktiv trombositlər yarada biləcəyini və bu trombositlərin siçanlarda şiş hüceyrələrinin yayılmasını asanlaşdıra biləcəyini inandırıcı mexanistik bütövlüklə göstərdi.

Lakin insan məlumatı 11 sağlam gəncdə 14 günlük, nəzarət qrupu olmayan və yüksək dozalı biomarker tədqiqatıdır. İnsanlarda xərçəng, residiv, metastaz və ya ömür müddəti ölçülmədi. Buna görə araşdırma kreatinin xərçəng yaratdığına dair sübut deyil; eyni zamanda xərçəng xəstələrində düşünülmədən istifadənin tam risksiz qəbul edilə bilməyəcəyini göstərən xəbərdarlıqdır.