Могут ли добавки креатина увеличить метастазирование рака? Что показало новое исследование?

Что такое креатин и почему его так широко используют?

Креатин — природное соединение, которое может образовываться из аминокислот в печени, почках и поджелудочной железе, а также поступать с мясом и рыбой. Через фосфокреатиновую систему он способствует быстрому восстановлению ATP в тканях с быстро меняющейся потребностью в энергии, таких как мышцы и мозг. Наиболее изученная добавка — моногидрат креатина.

При использовании вместе с силовыми упражнениями он может обеспечить небольшое, но измеримое увеличение силы, тренировочной работоспособности и безжировой массы тела. Часто применяемая поддерживающая доза у спортсменов — 3-5 g/день. В некоторых программах в первые 5-7 дней используют «загрузку» примерно 20 g/день; однако загрузка не обязательна для заполнения запасов в мышцах. Это различие важно при интерпретации нового исследования: в эксперименте на людях в течение 14 дней применяли 20 g/день, то есть загрузочную дозу, приближающуюся к четырех–семикратной обычной поддерживающей дозе.

Отсутствие убедительных доказательств повреждения почек при рекомендованных дозах у здоровых людей не является автоматическим доказательством безопасности креатина с онкологической точки зрения . Общая токсичность, безопасность для почек, польза для физической работоспособности и биология опухоли — разные исследовательские вопросы.

Как было спланировано новое исследование?

Статья Sisi Xie и коллег — это не одно клиническое исследование на людях, а объединяющий клеточные культуры, генетически модифицированных мышей, различные модели рака, молекулярные анализы и небольшой пилотный эксперимент со здоровыми добровольцами комплекс трансляционных исследований. Сильная сторона исследования — проверка одной гипотезы во множестве экспериментов. Главное ограничение — отсутствие измерения онкологических исходов у людей.

В большинстве экспериментов на мышах введение опухолевых клеток через хвостовую вену обходит ранние этапы метастазирования, такие как отделение от первичной опухоли и попадание в кровоток. Эти модели особенно полезны для изучения выживания опухолевой клетки в крови и ее закрепления в легких, но не воспроизводят полностью естественное развитие рака у человека.

Предлагаемый механизм: цепочка от креатина к метастазированию

Согласно результатам исследователей, креатин не столько непосредственно стимулирует зрелые тромбоциты, сколько воздействует на клетки костного мозга, в которых образуются тромбоциты, — мегакариоциты . Изменение метаболической программы мегакариоцитов делает следующее поколение тромбоцитов более легко активируемым.

Роль тромбоцитов в метастазировании не нова. Окружая циркулирующие опухолевые клетки, они могут защищать их от механического стресса кровотока и иммунного надзора, облегчать прикрепление к сосудистой стенке и выход в отдаленный орган. Новым является связанный с возможностью пищевого метаболита изменять поведение тромбоцитов через мегакариоциты подробный механизм CKB-STAT5B.

Что выявили у мышей?

• У мышей, получавших креатин, в разных моделях опухоли увеличивалось число или объем метастазов в легких.
• В модели меланомы со спонтанным метастазированием продолжительность жизни сокращалась.
• Перенос тромбоцитов от мышей, получавших креатин, мышам без лечения также увеличивал метастазирование. Этот результат позволил предположить, что эффект не ограничивается прямым воздействием на опухолевую клетку.
• При уменьшении транспортера креатина в опухолевой клетке эффект полностью не исчезал; напротив, при выключении в мегакариоците Slc6a8 или Stat5b активация тромбоцитов и усиление метастазирования предотвращались.
• Ингибитор STAT5 подавлял увеличение метастазирования у мышей.

Эти эксперименты с «приобретением и потерей» сильнее простой корреляции. Иными словами, исследователи не только увидели одновременное увеличение креатина и метастазирования; они показали, что при выключении предложенного биологического пути эффект также исчезал. Тем не менее нельзя сделать вывод, что ингибитор STAT5 можно применять у людей с этой целью.

Что действительно показано у 11 здоровых добровольцев?

У добровольцев уровень креатина в крови с дня 3 превысил 150 µM и оставался примерно на этом уровне. Число тромбоцитов не менялось. Однако в день 14 наблюдалось увеличение или тенденция к увеличению показателей агрегации и адгезии тромбоцитов в ответ на некоторые стимулы. Ответ был неодинаков во всех тестах: некоторые показатели при стимуляции коллагеном и эпинефрином значимо увеличивались, тогда как для ADP и арахидоновой кислоты не все результаты были значимы. Эта неоднородность не поддерживает интерпретацию, что «все функции тромбоцитов резко усилились».

У четырех добровольцев исследовали экспрессию генов циркулирующих CD41-положительных клеток; сообщалось об увеличении тромбоцитарных рецепторов GP6 и P2RY12. Затем тромбоциты добровольцев до и после креатина вводили иммунодефицитным мышам вместе с клетками мышиной меланомы. Человеческие тромбоциты, полученные после креатина, были связаны с большим числом метастазов в легких у мышей.

Где доказательная сила исследования высока, а где низка?

Почему это все же важно?

Чтобы клинически серьезно отнестись к сигналу безопасности, не всегда требуется сначала дождаться вреда у тысяч людей. Если механизм убедителен, воздействие распространено, а возможное последствие значимо, исследовательская повестка может измениться. Эта статья показывает, что помимо спортивной работоспособности и безопасности для почек креатина необходимо проспективно изучать онкологический аспект его безопасности .

Почему это не может сразу стать клиническим выводом?

1. Человеческая выборка очень мала: 11 человек недостаточно для надежного анализа подгрупп или редкого вреда.
2. Участники не были онкологическими пациентами: Метаболизм здоровых людей возраста 20-25 лет отличается от метаболизма пожилых онкологических пациентов, получающих лечение.
3. Контрольной группы не было: Каждого участника сравнивали с его собственным исходным значением; влияние времени, питания и вариабельности измерений нельзя полностью исключить.
4. Доза была высокой: 20 g/день не дают прямого ответа об эффекте типичной поддерживающей дозы 3-5 g/день.
5. Клинические события не измеряли: Лабораторные тесты тромбоцитов не заменяют реальный тромбоз или рецидив рака.
6. Модели на мышах искусственны: Внутривенное введение опухолевых клеток пропускает некоторые этапы цепочки метастазирования.
7. Наблюдение было очень коротким: Рецидив рака и метастазирование могут развиваться в течение месяцев и лет.

Что показал креатин в предыдущих исследованиях рака?

Биология креатина при раке неоднозначна. В некоторых экспериментальных исследованиях сообщалось, что он поддерживает энергетические возможности CD8 T-клеток и противоопухолевый иммунитет; в других моделях — облегчает движение и колонизацию опухолевых клеток. Исследование 2021 года предполагало, что креатин может увеличивать метастазирование колоректального рака и рака молочной железы через SMAD2/3. Новое исследование добавляет к той же проблеме второй путь, независимый от опухолевой клетки, — ось мегакариоцит–тромбоцит .

У людей доказательства ограничены и в основном сосредоточены на возможности уменьшить потерю мышц:

Рекомендации ASCO по раковой кахексии и подход ESPEN к клиническому питанию при раке выделяют оценку питания, достаточное поступление энергии и белка, контроль симптомов и, по возможности, силовые упражнения. Креатин не является стандартным лечением кахексии, рекомендуемым всем онкологическим пациентам. Ценность упражнений в онкологической помощи это исследование не отменяет; упражнения и реабилитация и безопасность добавки для повышения работоспособности — не одно и то же.

Как следует рассматривать его сегодня для онкологических пациентов?

Практическая оценка, если пациент принимает креатин

Ранее мы также подчеркивали, что питание, реабилитация и психосоциальные проблемы онкологических пациентов должны быть неотъемлемой частью лечения, в нашей статье с оценкой лечения рака в Турции . Вывод здесь состоит в том, чтобы не игнорировать потерю мышц, но и не заменять доказанную помощь в питании и упражнениях добавкой с недоказанной пользой или неопределенной безопасностью.

Какие исследования необходимы после этой работы?

• Исследования зависимости доза–ответ: Создают ли поддерживающая доза 3-5 g/день и загрузка 20 g/день одинаковое воздействие на тромбоциты?
• Плацебо-контролируемые эксперименты на людях: Агрегацию тромбоцитов, маркеры активации и образование тромбина следует подтвердить в независимых группах.
• Когорты онкологических пациентов: Следует отдельно изучать активный рак, выживаемость после лечения и различные биологические особенности опухолей.
• Клинические конечные точки: Следует отслеживать не только лабораторные тесты, но и венозную тромбоэмболию, рецидив, метастазирование и выживаемость.
• Исследования взаимодействий: Необходимо изучить совместное применение с химиотерапией, иммунотерапией, эндокринной терапией, антиагрегантами и антикоагулянтами.
• Баланс пользы и вреда: Превышает ли возможный функциональный выигрыш у пациента с саркопенией онкологический риск, если такой риск существует?

Наиболее ценное будущее исследование не будет лишь ретроспективным сравнением пациентов, «принимавших и не принимавших креатин». Следует совместно фиксировать дозу добавки, упражнения, мышечную массу, стадию опухоли, фенотип тромбоцитов и лечение. Ведь креатин может давать функциональную пользу одному человеку, а в другом биологическом контексте приводить к иным результатам.

Часто задаваемые вопросы

Вывод: не нужны ни паника, ни безразличие

Заголовок этого исследования сформулировать легко: «Креатин увеличил метастазирование». Его научный смысл тоньше. Исследование с убедительной механистической согласованностью показало, что поступающий извне креатин в высоких дозах может активировать путь CKB-STAT5B в мегакариоцитах, формируя гиперактивные тромбоциты, и что эти тромбоциты могут облегчать распространение опухолевых клеток у мышей.

Однако данные на людях — это неконтролируемое исследование биомаркеров с высокой дозой у 11 здоровых молодых людей в течение 14 дней. Рак, рецидив, метастазирование или продолжительность жизни у людей не измеряли. Поэтому исследование не является доказательством того, что креатин вызывает рак; вместе с тем оно предупреждает, что бесконтрольное применение у онкологических пациентов нельзя считать полностью лишенным риска.