Opdualag erhält FDA-Zulassung bei nicht operablem oder Stadium-4-Melanom

Für die systemische Erstlinientherapie erwachsener und pädiatrischer Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem (Stadium 4) malignem Melanom ab 12 Jahren erhielt die Kombination aus Nivolumab und Relatlimab-rmbw (Opdualag, Bristol-Myers Squibb Company) am 18. März 2022 eine Zulassung der FDA (US-Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde). Opdualag ist eine Fixdosiskombination aus dem LAG-3-blockierenden Antikörper Relatlimab und dem Antikörper Nivolumab, der den programmierten Zelltodrezeptor-1 blockiert.

Wie wirkt Opdualag?

LAG-3 und PD-1 sind zwei verschiedene Immuncheckpoints, die T-Zellen des Immunsystems inaktivieren. Die Kombination des LAG-3-blockierenden Antikörpers Relatlimab mit dem PD-1-blockierenden Antikörper Nivolumab hatte bei vorbehandelten Melanompatienten Sicherheit und Antitumoraktivität gezeigt. Zur Untersuchung bei bislang unbehandeltem Melanom wurde jedoch die Phase-II/III-Studie RELATIVITY-047 durchgeführt.

Unten ist der Wirkmechanismus von Relatlimab und Nivolumab einfach dargestellt:

Einzelheiten der RELATIVITY-047-Studie, die zur FDA-Zulassung von Opdualag führte

In dieser doppelblinden klinischen Studie wurden zwischen Mai 2018 und Dezember 2020 insgesamt 714 Patienten aus Nord-, Mittel- und Südamerika, Europa, Australien und Neuseeland zufällig Relatlimab/Nivolumab (355 Patienten) oder Nivolumab allein (359 Patienten) zugeteilt.

Die Behandlung bestand alle 4 Wochen aus 160 mg Relatlimab und 480 mg Nivolumab oder 480 Nivolumab allein bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Nebenwirkungen.

Die Stratifizierungsfaktoren waren:

• der LAG-3-Expressionsstatus (≥ 1% oder < 1% positiv gefärbte Immunzellen) und
• der PD-L1-Expressionsstatus (≥ 1% oder < 1% der Tumorzellen).

Der primäre Endpunkt war das von einer verblindeten unabhängigen zentralen Prüfung gemessene progressionsfreie Überleben.

Ergebnisse

• Bei der Analyse im März 2021 betrug die mediane Nachbeobachtung 13,2 Monate.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Relatlimab/Nivolumab-Gruppe 10,1 Monate (95% Konfidenzintervall [KI] = 6,4–15,7 Monate) und in der Nivolumab-Gruppe 4,6 Monate (95% KI = 3,4–5,6 Monate) (Hazard Ratio [HR] = 0,75, 95% KI = 0,62–0,92, P = 0,006).
• Nach 12 Monaten betrugen die PFS-Raten 47,7% (95% KI = 41,8%-53,2%) und 36,0% (95% KI = 30,5%-41,6%).
• Die Kombination zeigte unabhängig von Tumorlast, LDH-Wert und anderen prognostischen Faktoren ein besseres progressionsfreies Überleben.

Nebenwirkungen von Opdualag

• Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) traten bei 40,3% der Relatlimab/Nivolumab-Gruppe und bei 33,4% der Nivolumab-Gruppe auf. Bei 18,9% gegenüber 9,7% wurden sie als behandlungsbedingt angesehen.
• In der Relatlimab/Nivolumab-Gruppe waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen jeden Grades Juckreiz (23,4% gegenüber 15,9%), Müdigkeit (23,1% gegenüber 12,8%) und Ausschlag (15,5% gegenüber 12,0%). Die häufigste Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4 war Müdigkeit (1,1% gegenüber 0,3%).
• Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 5,9% gegenüber 3,6% der Patienten auf.
• Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen jeden Grades in der Relatlimab/Nivolumab-Gruppe waren Hypothyreose oder Thyreoiditis (18,0% gegenüber 13,9%), Ausschlag (9,3% gegenüber 6,7%) und Durchfall/Kolitis (6,8% gegenüber 3,1%). Die häufigsten Ereignisse vom Grad 3 oder 4 waren Hepatitis (3,9% gegenüber 1,1%) und Nebenniereninsuffizienz (1,4% gegenüber 0%).

Opdualag-Dosis

Für Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg beträgt die empfohlene Opdualag-Dosis 480 mg Nivolumab und 160 mg Relatlimab intravenös alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität. Für pädiatrische Patienten ab 12 Jahren unter 40 kg wurde keine empfohlene Dosis festgelegt.