Opdualag получил одобрение FDA при неоперабельной меланоме или меланоме 4-й стадии

При неоперабельной или метастатической (4-й стадии) злокачественной меланоме для системной терапии первой линии у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше ниволумаба и релатлимаба-rmbw комбинация (Opdualag, Bristol-Myers Squibb Company) получила одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) 18 марта 2022 года. Opdualag — комбинация фиксированных доз релатлимаба, антитела, блокирующего LAG-3, и ниволумаба, антитела, блокирующего рецептор программируемой клеточной гибели-1.

Как действует Opdualag?

LAG-3 и PD-1 — две разные иммунные контрольные точки, которые подавляют T-клетки иммунной системы. Ранее было показано, что комбинация релатлимаба, антитела, блокирующего LAG-3, и ниволумаба, антитела, блокирующего PD-1, безопасна и обладает противоопухолевой активностью у пациентов с ранее леченной меланомой. Для изучения эффективности этой комбинации при ранее не леченной меланоме провели исследование фазы II/III RELATIVITY-047.

Ниже механизм действия релатлимаба и ниволумаба показан в упрощённом виде:

Подробности исследования RELATIVITY-047, на основании которого FDA одобрило Opdualag

В этом двойном слепом клиническом исследовании с мая 2018 по декабрь 2020 года 714 пациентов из Северной, Центральной и Южной Америки, Европы, Австралии и Новой Зеландии случайным образом распределили для получения релатлимаба/ниволумаба (355 пациентов) или только ниволумаба (359 пациентов).

Лечение состояло из комбинации 160 mg релатлимаба и 480 mg ниволумаба либо только 480 ниволумаба каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого побочного эффекта.

Факторами стратификации были;

• статус экспрессии LAG-3 (≥ 1% или < 1% иммунных клеток с положительным окрашиванием) и
• статус экспрессии PD-L1 (≥ 1% или < 1% опухолевых клеток).

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования, определённая независимым центральным пересмотром вслепую.

Результаты

• На момент анализа в марте 2021 года медиана продолжительности наблюдения составляла 13,2 месяца.
• Медиана выживаемости без прогрессирования в группе релатлимаба/ниволумаба составляла 10,1 месяца (95% доверительный интервал [ДИ] = 6,4–15,7 месяца), а в группе ниволумаба — 4,6 месяца (95% ДИ = 3,4–5,6 месяца) (отношение рисков [HR ] = 0,75, 95% ДИ = 0,62–0,92, P = .006).
• На 12-м месяце показатели PFS составляли 47,7% (95% ДИ = 41,8%-53,2%) и 36,0% (95% ДИ = 30,5%-41,6%).
• Комбинированная терапия продемонстрировала лучшую выживаемость без прогрессирования независимо от опухолевой нагрузки, уровня LDH и других прогностических факторов.

Побочные эффекты Opdualag

• Серьёзные побочные эффекты (3-й или 4-й степени) возникли у 40,3% пациентов в группе релатлимаба/ниволумаба и у 33,4% в группе ниволумаба; связанными с лечением их признали у 18,9% против 9,7% пациентов.
• В группе релатлимаба/ниволумаба наиболее распространёнными связанными с лечением побочными эффектами любой степени были зуд (23,4% против 15,9%), утомляемость (23,1% против 12,8%) и сыпь (15,5% против 12,0%); наиболее распространённым побочным эффектом 3-й или 4-й степени была утомляемость (1,1% против 0,3%).
• Реакции, связанные с инфузией, возникли у 5,9% против 3,6% пациентов.
• В группе релатлимаба/ниволумаба наиболее распространёнными иммуноопосредованными побочными эффектами любой степени были гипотиреоз или тиреоидит (18,0% против 13,9%), сыпь (9,3% против 6,7%) и диарея/колит (6,8% против 3,1%); наиболее распространёнными явлениями 3-й или 4-й степени были гепатит (3,9% против 1,1%) и надпочечниковая недостаточность (1,4% против 0%).

Дозировка Opdualag

Рекомендованная доза Opdualag для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 kg — 480 mg ниволумаба и 160 mg релатлимаба, вводимые внутривенно каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Рекомендованная доза для детей в возрасте 12 лет и старше с массой тела менее 40 kg не установлена.