Was ist Alemtuzumab (Campath, Lemtrada)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (Datum der Erstzulassung: 7. Mai 2001)
• Handelsname: Campath, Lemtrada (in der Türkei für multiple Sklerose zugelassener Handelsname)
• Wirkstoff: Alemtuzumab
• Art der Anwendung: Intravenöse (IV) Infusion
• Wirkstoffklasse: Monoklonaler Anti-CD52-Antikörper
• Kategorie: Biologischer Immunantwortmodulator
• Hersteller: Genzyme
• Vertrieb in der Türkei: Sanofi İlaçları Ltd. Şti.
• Zugelassene Krebsindikationen: Rezidivierte und/oder refraktäre chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (B-CLL) — Wird bei Patientinnen und Patienten eingesetzt, bei denen eine Fludarabin-Behandlung versagt hat und die mit alkylierenden Wirkstoffen behandelt wurden.

Was ist Alemtuzumab?

Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das 21 bis 28 kDa große Zelloberflächenprotein CD52. Der unter den Namen Campath und Lemtrada vertriebene Wirkstoff wird zur Behandlung der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie und der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose eingesetzt. 

Wie wirkt Alemtuzumab?

1. Das CD52-Protein befindet sich auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems wie B- und T-Lymphozyten, NK-Zellen, Monozyten und Makrophagen. Alemtuzumab erkennt und zerstört diese Zellen und trägt so zu ihrer Beseitigung durch das Immunsystem bei.
2. Das CD52-Protein befindet sich nicht auf der Oberfläche von Stammzellen und reifen Plasmazellen. Deshalb zerstört Alemtuzumab nur seine Zielzellen, ohne Stammzellen und Plasmazellen zu beeinflussen.
3. Alemtuzumab beseitigt Krebszellen durch zwei unterschiedliche Mechanismen: antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und komplementvermittelte Zellzerstörung. Durch diese Prozesse erkennt und zerstört das Immunsystem die Krebszellen.

Was ist das CD52-Antigen?

Das CD52-Antigen befindet sich auf der Oberfläche verschiedener hämatopoetischer Zellen wie B- und T-Lymphozyten, natürlicher Killerzellen, Monozyten und Makrophagen. Alemtuzumab bindet an dieses Antigen und bewirkt die Zerstörung der Zellen. Durch die Unterdrückung des Immunsystems soll das Wachstum und die Ausbreitung der Tumorzellen gestoppt werden.

Geschichte der FDA-Zulassung

1. 7. Mai 2001: Die FDA ließ Campath (Alemtuzumab) zur Behandlung der rezidivierten und/oder refraktären chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-CLL) zu.
2. 12. Juni 2012: Genzyme beantragte bei der FDA und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) die Zulassung von Lemtrada (Alemtuzumab) zur Behandlung der multiplen Sklerose (MS).
3. 27. August 2012: Genzyme veröffentlichte eine Aktualisierung zum Zulassungsantrag für Lemtrada in den Vereinigten Staaten.
4. 28. Januar 2013: Die FDA nahm den Zulassungsantrag von Genzyme für Lemtrada (Alemtuzumab) zur Behandlung der multiplen Sklerose (MS) zur Prüfung an.
5. 30. Dezember 2013: Genzyme erhielt von der FDA einen Complete Response Letter zum Zulassungsantrag für Lemtrada (Alemtuzumab).
6. 14. November 2014: Die FDA ließ Lemtrada (Alemtuzumab) zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (MS) zu.

Zulassung in der Türkei

Die Erstzulassung erfolgte am 20.07.2018. Die in der Türkei zugelassenen therapeutischen Indikationen werden wie folgt angegeben:

Als krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mit hochaktiver schubförmig remittierender multipler Sklerose (RRMS) in folgenden Patientengruppen indiziert:

• Personen mit hochaktiver Erkrankung trotz eines vollständigen und angemessenen Behandlungszyklus mit mindestens zwei krankheitsmodifizierenden Therapien.

• Personen mit rasch fortschreitender schubförmig remittierender multipler Sklerose, definiert durch 2 oder mehr behindernde Schübe, und mit 1 oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen in der MRT des Gehirns oder einer deutlichen Zunahme der T2-Läsionslast gegenüber der vorherigen MRT.

Werden die Kosten für Alemtuzumab erstattet?

Die türkische Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet die Behandlung nicht bei einer Krebsdiagnose, sondern unter bestimmten Bedingungen bei zugelassenen und indizierten Anwendungen zur Behandlung der MS.

Preis: Mabcampath 30 mg, 3x1 Durchstechflaschen 2.184.94 TL. 

Dosierung und Anwendung

Die Behandlung mit Alemtuzumab beginnt mit einer intravenösen (IV) Infusion von 3 mg. Bei Verträglichkeit wird die Dosis schrittweise auf 10 mg und anschließend auf 30 mg erhöht. Die Dosis von 30 mg wird dreimal wöchentlich verabreicht (Montag, Mittwoch, Freitag), die maximale Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen.

Resistenzmechanismus

Eine Resistenz gegen Alemtuzumab kann damit zusammenhängen, dass Tumorzellen das CD52-Antigen nur in geringem Umfang oder gar nicht exprimieren. Dadurch nimmt die Wirksamkeit von Alemtuzumab gegen sein Zielantigen CD52 ab. Auch Veränderungen des Immunsystems können die Wirksamkeit verringern.

Resorption

Alemtuzumab wird intravenös verabreicht und daher nicht über den Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es gelangt über die Vene direkt in den Blutkreislauf.

Verteilung

Alemtuzumab richtet sich gegen zirkulierende Zellen, die CD52 exprimieren. Bei dreimal wöchentlicher Verabreichung erreichen die Plasmaspiegel einen Steady State.

Metabolismus

Der Metabolismus ist noch nicht umfassend charakterisiert. Die Halbwertszeit beträgt etwa 12 Tage, und der Wirkstoff wird nur in geringem Umfang über Leber und Nieren eliminiert.

Arzneimittelwechselwirkungen

Es liegen keine spezifischen Studien zu bekannten Wechselwirkungen mit Alemtuzumab vor. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen immunsuppressiven Medikamenten muss jedoch sorgfältig geprüft werden.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

1. Bei aktiven systemischen Infektionen, HIV-Positivität, AIDS, bekannter Typ-1-Überempfindlichkeit oder anaphylaktischen Reaktionen auf Alemtuzumab beziehungsweise seine Bestandteile darf es nicht angewendet werden.
2. Vor einer Alemtuzumab-Infusion sollten die Patientinnen und Patienten zur Verringerung von Infusionsreaktionen eine Prämedikation mit Acetaminophen (650 mg oral) und Diphenhydramin (50 mg oral) erhalten.
3. Alemtuzumab sollte zunächst in einer Dosis von 3 mg als tägliche intravenöse Infusion über 2 Stunden gegeben werden. Bei Verträglichkeit kann die tägliche Dosis schrittweise auf 10 mg und dann auf 30 mg erhöht werden. Die Dosis von 30 mg wird 3-mal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) für höchstens 12 Wochen verabreicht. Alemtuzumab darf keinesfalls als IV-Push oder Bolus gegeben werden.
4. Die Patientinnen und Patienten müssen sorgfältig auf infusionsbedingte Ereignisse überwacht werden. Diese treten meist in den ersten 30-60 Minuten nach Infusionsbeginn auf und sind in der ersten Behandlungswoche am häufigsten. Puls, Blutdruck und Körpertemperatur sollten alle 15-30 Minuten gemessen werden.
5. Zu Beginn der Behandlung sollte eine antiinfektive Prophylaxe eingeleitet werden, um das Risiko schwerer opportunistischer Infektionen zu verringern.
6. Blutbild und Thrombozytenzahl sollten während der Behandlung wöchentlich kontrolliert werden. Bei schwerer hämatologischer Toxizität muss die Behandlung unterbrochen werden.
7. Die stärkste Antitumorwirkung von Alemtuzumab zeigt sich im peripheren Blut, im Knochenmark und in der Milz. Lymphknoten, insbesondere große, voluminöse Lymphknoten, sprechen weniger gut auf die Behandlung an.
8. Schwangerschaftskategorie C: Alemtuzumab sollte Schwangeren nur bei eindeutig festgestellter Notwendigkeit in der Schwangerschaft verabreicht werden. Während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.

Nebenwirkungen

Von den häufigsten bis zu selteneren Nebenwirkungen geordnet:

1. Infusionsbedingte Symptome: Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Durchfall, Dyspnoe und/oder Hypotonie. Diese Wirkungen treten meist in der ersten Behandlungswoche auf.
2. Durch die Immunsuppression treten vermehrt opportunistische Infektionen auf, unter anderem durch Pneumocystis jiroveci (PJP), Zytomegalievirus (CMV), Herpes zoster, Candida, Cryptococcus und Listeria. Eine Prophylaxe mit antiinfektiven Wirkstoffen wird empfohlen. Die Erholung der CD4- und CD8-Zellzahlen verläuft langsam; bis zur Normalisierung kann ein Jahr vergehen.
3. Die Knochenmarksuppression äußert sich am häufigsten als Neutropenie. Auch Anämie und Thrombozytopenie können auftreten. In seltenen Fällen sind eine Panzytopenie, also eine Verringerung aller Blutzellzahlen, und eine Knochenmarkhypoplasie möglich.