آلمتوزوماب (Campath، Lemtrada) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت

• دارای تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 7 مه 2001)
• نام تجاری: Campath، Lemtrada (نام تجاری تأییدشده برای مولتیپل اسکلروزیس در ترکیه)
• نام ماده فعال: آلمتوزوماب
• روش تجویز: انفوزیون داخل‌وریدی (IV)
• رده: پادتن مونوکلونال ضد CD52
• گروه: عامل تعدیل‌کننده پاسخ زیستی
• تولیدکننده: Genzyme
• توزیع در ترکیه: Sanofi İlaçları Ltd. Şti.
• سرطان‌های دارای تأیید: لوسمی لنفوسیتی مزمن سلول B عودکرده و/یا مقاوم (B-KLL) ؛ در بیمارانی به کار می‌رود که درمان فلودارابین در آن‌ها شکست خورده و داروهای آلکیله‌کننده دریافت کرده‌اند.

آلمتوزوماب چیست؟

آلمتوزوماب یک پادتن مونوکلونال است که پروتئین سطح سلولی با اندازه 21 تا 28 kDa، یعنی CD52 را هدف می‌گیرد. آلمتوزوماب که با نام‌های Campath و Lemtrada عرضه می‌شود، برای درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن سلول B و مولتیپل اسکلروزیس عودکننده‌ـ‌فروکش‌کننده به کار می‌رود. 

چگونه عمل می‌کند؟

1. پروتئین CD52 روی سطح سلول‌های مختلف دستگاه ایمنی، مانند لنفوسیت‌های B و T, سلول‌های NK, مونوسیت‌ها و ماکروفاژها وجود دارد. آلمتوزوماب این سلول‌ها را شناسایی و نابود می‌کند و از طریق دستگاه ایمنی به از بین بردن آن‌ها کمک می‌کند.
2. پروتئین CD52 روی سطح سلول‌های بنیادی و سلول‌های پلاسمای بالغ وجود ندارد. به همین دلیل، آلمتوزوماب بدون اثر بر این سلول‌ها، فقط سلول‌های هدف خود را از بین می‌برد.
3. آلمتوزوماب سلول‌های سرطانی را با دو سازوکار از بین می‌برد: سمیت سلولی وابسته به پادتن (ADCC) و تخریب سلولی با واسطه کمپلمان. این فرایندها باعث می‌شوند دستگاه ایمنی، سلول‌های سرطانی را شناسایی و نابود کند.

آنتی‌ژن CD52 چیست؟

آنتی‌ژن CD52 روی سطح سلول‌های خون‌ساز گوناگونی مانند لنفوسیت‌های B و T، سلول‌های کشنده طبیعی، مونوسیت‌ها و ماکروفاژها وجود دارد. آلمتوزوماب با اتصال به این آنتی‌ژن، سلول‌ها را از بین می‌برد. از آنجا که دستگاه ایمنی سرکوب می‌شود، تلاش می‌شود رشد و انتشار سلول‌های توموری متوقف شود.

تاریخچه تأیید FDA

1. 7 مه 2001: Campath (آلمتوزوماب) برای درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن سلول B عودکرده و/یا مقاوم (B-KLL)، تأیید FDA را دریافت کرد.
2. 12 ژوئن 2012: Genzyme برای Lemtrada (آلمتوزوماب) در درمان مولتیپل اسکلروزیس (MS)، به FDA و آژانس دارویی اروپا (EMA) درخواست ارائه کرد.
3. 27 اوت 2012: Genzyme درباره درخواست Lemtrada در ایالات متحده به‌روزرسانی ارائه کرد.
4. 28 ژانویه 2013: FDA درخواست Genzyme برای Lemtrada (آلمتوزوماب) در درمان مولتیپل اسکلروزیس (MS) را برای بررسی پذیرفت.
5. 30 دسامبر 2013: Genzyme درباره درخواست Lemtrada (آلمتوزوماب)، از FDA نامه پاسخ کامل دریافت کرد.
6. 14 نوامبر 2014: FDA، Lemtrada (آلمتوزوماب) را برای درمان مولتیپل اسکلروزیس عودکننده (MS) تأیید کرد.

مجوز ترکیه

تاریخ نخستین مجوز 20.07.2018 است و موارد دارای مجوز/اندیکاسیون‌های درمانی در ترکیه به این صورت بیان شده‌اند:

به‌عنوان تک‌درمانی تعدیل‌کننده بیماری در بزرگسالان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس عودکننده‌ـ‌فروکش‌کننده (RRMS) بسیار فعال، در گروه‌های زیر اندیکاسیون دارد:

• افرادی که با وجود دریافت یک دوره کامل و مناسب از دست‌کم دو درمان تعدیل‌کننده بیماری، بیماری بسیار فعال دارند

• بیماران دارای مولتیپل اسکلروزیس عودکننده‌ـ‌فروکش‌کننده با پیشرفت سریع، که با 2 عود ناتوان‌کننده یا بیشتر تعریف می‌شود، و در تصویربرداری MR مغز، 1 ضایعه جذب‌کننده گادولینیوم یا بیشتر دارند یا بار ضایعات T2 آن‌ها نسبت به MR قبلی به‌طور چشمگیری افزایش یافته است.

آیا آلمتوزوماب بازپرداخت دارد؟

موارد درمانی تحت پوشش بازپرداخت سازمان تأمین اجتماعی (SGK)، تشخیص سرطان را شامل نمی‌شوند؛ بازپرداخت در شرایط مشخص درمان MS و در موارد دارای مجوز و اندیکاسیون انجام می‌شود.

قیمت: Mabcampath، دوز 30 mg، تعداد 3x1 ویال 2.184.94 TL است. 

دوز و نحوه مصرف

درمان آلمتوزوماب با انفوزیون داخل‌وریدی (IV) 3 mg آغاز می‌شود و در صورت تحمل، دوز به‌تدریج به 10 mg و سپس 30 mg افزایش می‌یابد. دوز 30 mg هفته‌ای سه بار (دوشنبه، چهارشنبه و جمعه) تجویز می‌شود و حداکثر مدت درمان 12 هفته است.

سازوکار مقاومت

سازوکارهای مقاومت به آلمتوزوماب ممکن است با بیان کم یا عدم بیان آنتی‌ژن CD52 در سلول‌های توموری مرتبط باشند. در این حالت، اثربخشی آلمتوزوماب بر آنتی‌ژن هدف CD52 کاهش می‌یابد. همچنین تغییرات دستگاه ایمنی می‌توانند اثربخشی آلمتوزوماب را کمتر کنند.

جذب

آلمتوزوماب داخل‌وریدی تجویز می‌شود و بنابراین جذب گوارشی ندارد. مستقیماً از راه ورید وارد گردش خون می‌شود.

توزیع

آلمتوزوماب سلول‌های بیان‌کننده CD52 در گردش خون را هدف می‌گیرد. با تجویز سه بار در هفته، سطح پلاسمایی به حالت پایدار می‌رسد.

متابولیسم

متابولیسم آن هنوز به‌طور جامع مشخص نشده است. نیمه‌عمر دارو حدود 12 روز است و پاک‌سازی توسط کبد و کلیه در حداقل میزان انجام می‌شود.

تداخلات دارویی

مطالعه مشخصی درباره تداخل دارویی شناخته‌شده آلمتوزوماب وجود ندارد، اما مصرف هم‌زمان آن با سایر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی باید با دقت ارزیابی شود.

موارد نیازمند توجه

1. در بیماران دارای عفونت سیستمیک فعال، HIV مثبت، مبتلا به AIDS یا دارای حساسیت مفرط نوع 1 شناخته‌شده، یا واکنش آنافیلاکتیک به آلمتوزوماب یا اجزای آن، نباید مصرف شود.
2. پیش از انفوزیون آلمتوزوماب، برای کاهش واکنش‌های انفوزیون باید پیش‌دارو شامل استامینوفن (650 mg خوراکی) و دیفن‌هیدرامین (50 mg خوراکی) داده شود.
3. آلمتوزوماب باید با دوز 3 mg آغاز و هر روز به‌صورت انفوزیون داخل‌وریدی 2 ساعته تجویز شود. اگر این دوز تحمل شود، دوز روزانه می‌تواند به‌تدریج به 10 mg و سپس 30 mg افزایش یابد. دوز 30 mg هفته‌ای 3 بار (دوشنبه، چهارشنبه، جمعه) و حداکثر برای 12 هفته ادامه می‌یابد. آلمتوزوماب هرگز نباید به‌صورت IV push یا بولوس تجویز شود.
4. بیماران باید از نظر رویدادهای مرتبط با انفوزیون به‌دقت پایش شوند؛ این رویدادها معمولاً در 30-60 دقیقه نخست پس از آغاز انفوزیون رخ می‌دهند و بیشتر در هفته اول درمان دیده می‌شوند. نبض، فشار خون و دمای بدن باید هر 15-30 دقیقه اندازه‌گیری شود.
5. در آغاز درمان، برای کاهش خطر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی باید پیشگیری ضدعفونت در بیماران آغاز شود.
6. شمارش کامل خون و پلاکت‌ها باید در طول درمان هفتگی پایش شود. در صورت سمیت خونی شدید، درمان باید متوقف شود.
7. قوی‌ترین آثار ضدتوموری آلمتوزوماب در خون محیطی، مغز استخوان و طحال مشاهده می‌شود. غدد لنفاوی، به‌ویژه غدد بزرگ و حجیم، حساسیت کمتری به درمان دارند.
8. رده بارداری C: آلمتوزوماب فقط در صورتی باید به زنان باردار داده شود که ضرورت آن به‌طور قطعی مشخص شده باشد. در طول درمان و تا 3 ماه پس از آخرین دوز باید از شیردهی پرهیز شود.

عوارض جانبی

به‌ترتیب از شایع‌ترین به کم‌شیوع‌تر:

1. علائم مرتبط با انفوزیون شامل تب، لرز، تهوع، استفراغ، کهیر، بثورات پوستی، سردرد، اسهال، تنگی نفس و/یا افت فشار خون است. این آثار معمولاً در هفته نخست درمان بروز می‌کنند.
2. با سرکوب ایمنی، عفونت‌های فرصت‌طلب افزایش می‌یابند؛ از جمله Pneumocystis jiroveci (PJP)، سیتومگالوویروس (CMV)، هرپس زوستر، Candida، Cryptococcus و Listeria. پیشگیری با عوامل ضدعفونت توصیه می‌شود. بهبود شمارش CD4 و CD8 کند است و بازگشت به سطح طبیعی ممکن است یک سال طول بکشد.
3. سرکوب مغز استخوان اغلب به‌صورت نوتروپنی ظاهر می‌شود. کم‌خونی و ترومبوسیتوپنی نیز ممکن است دیده شوند. به‌ندرت، پان‌سیتوپنی (کاهش تعداد همه سلول‌های خونی) و هیپوپلازی مغز استخوان ممکن است رخ دهد.