Ce este alemtuzumab (Campath, Lemtrada)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și statutul rambursării

• Aprobat de FDA: Da (prima aprobare: 7 mai 2001)
• Denumire comercială: Campath, Lemtrada (denumirea comercială aprobată în Turcia pentru scleroză multiplă)
• Substanță activă: Alemtuzumab
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: Anticorp monoclonal anti-CD52
• Categorie: Agent care modifică răspunsul biologic
• Producător: Genzyme
• Distribuție în Turcia: Sanofi İlaçları Ltd. Şti.
• Cancere pentru care este aprobat: Leucemie limfocitară cronică cu celule B recidivată și/sau refractară (LLC-B) — Se utilizează la pacienții la care fludarabina a eșuat și care au fost tratați cu agenți alchilanți.

Ce este alemtuzumab?

Alemtuzumab este un anticorp monoclonal care vizează o proteină de suprafață celulară de 21 până la 28 kDa, numită CD52. Comercializat sub denumirile Campath și Lemtrada, alemtuzumab se utilizează în tratarea leucemiei limfocitare cronice cu celule B și a sclerozei multiple recurent-remisive. 

Cum acționează?

1. Proteina CD52 se găsește pe suprafața unor celule ale sistemului imunitar, precum limfocitele B și T, celulele NK, monocitele și macrofagele . Alemtuzumab recunoaște și distruge aceste celule, ajutând sistemul imunitar să le elimine.
2. Proteina CD52 nu se găsește pe suprafața celulelor stem și a plasmocitelor mature. Prin urmare, alemtuzumab distruge doar celulele vizate, fără să afecteze celulele stem și plasmocitele.
3. Alemtuzumab elimină celulele canceroase prin două mecanisme diferite: citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) și distrugerea celulară mediată de complement. Aceste procese permit identificarea și distrugerea celulelor canceroase de către sistemul imunitar.

Ce este antigenul CD52?

Antigenul CD52 se găsește pe suprafața diferitelor celule hematopoietice, precum limfocitele B și T, celulele natural killer, monocitele și macrofagele. Alemtuzumab se leagă de acest antigen și determină distrugerea celulelor. Prin suprimarea sistemului imunitar se încearcă oprirea creșterii și a răspândirii celulelor tumorale.

Istoricul aprobării FDA

1. 7 mai 2001: Campath (alemtuzumab) a primit aprobarea FDA pentru tratarea leucemiei limfocitare cronice cu celule B recidivate și/sau refractare (LLC-B).
2. 12 iunie 2012: Genzyme a depus la FDA și la Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) o cerere pentru Lemtrada (alemtuzumab) în tratarea sclerozei multiple (SM).
3. 27 august 2012: Genzyme a oferit informații actualizate despre cererea pentru Lemtrada din SUA.
4. 28 ianuarie 2013: FDA a acceptat pentru evaluare cererea Genzyme privind Lemtrada (alemtuzumab) în tratarea sclerozei multiple (SM).
5. 30 decembrie 2013: Genzyme a primit de la FDA o scrisoare de răspuns complet privind cererea pentru Lemtrada (alemtuzumab).
6. 14 noiembrie 2014: FDA a aprobat Lemtrada (alemtuzumab) pentru tratarea sclerozei multiple (SM) recurente.

Autorizarea în Turcia

Prima autorizare datează din 20.07.2018, iar situațiile și indicațiile terapeutice autorizate în Turcia sunt precizate astfel:

Este indicat ca monoterapie modificatoare a evoluției bolii la adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) foarte activă, în următoarele grupuri:

• Pacienți cu boală foarte activă, deși au urmat o cură completă și adecvată cu cel puțin două tratamente modificatoare ale evoluției bolii

• Pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă cu evoluție rapidă, definită prin 2 sau mai multe recăderi invalidante, și cu 1 sau mai multe leziuni care captează gadoliniu la RMN cerebral ori o creștere semnificativă a încărcăturii lezionale T2 față de examinarea RMN anterioară.

Alemtuzumab este rambursat?

Rambursarea de către Instituția de Asigurări Sociale din Turcia (SGK) nu vizează diagnosticul de cancer, ci anumite situații din tratamentul SM, pentru care medicamentul este autorizat și indicat.

Preț: Mabcampath 30 mg 3x1 flacoane Este de 2.184.94 TL. 

Doze și mod de administrare

Tratamentul cu alemtuzumab începe cu o perfuzie intravenoasă (IV) de 3 mg și, dacă este tolerat, doza crește treptat la 10 mg, apoi la 30 mg. Doza de 30 mg se administrează de trei ori pe săptămână, luni, miercuri și vineri, iar durata maximă a tratamentului este de 12 săptămâni.

Mecanismul rezistenței

Rezistența la alemtuzumab poate fi asociată cu exprimarea redusă sau absentă a antigenului CD52 de către celulele tumorale. În această situație, eficacitatea alemtuzumabului împotriva antigenului CD52 vizat scade. Modificările sistemului imunitar pot, de asemenea, să reducă eficacitatea alemtuzumabului.

Absorbție

Alemtuzumab se administrează intravenos, astfel că nu trece prin absorbție gastrointestinală. Este introdus direct în circulație pe cale venoasă.

Distribuție

Alemtuzumab vizează celulele circulante care exprimă CD52. La administrarea de trei ori pe săptămână, concentrațiile plasmatice ajung la starea de echilibru.

Metabolizare

Metabolizarea sa nu a fost încă descrisă pe deplin. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de aproximativ 12 zile, iar eliminarea prin ficat și rinichi este minimă.

Interacțiuni medicamentoase

Nu există un studiu specific cunoscut despre interacțiunile medicamentoase ale alemtuzumabului, însă asocierea cu alte medicamente care suprimă sistemul imunitar trebuie evaluată cu atenție.

Situații care necesită atenție

1. Nu trebuie utilizat la pacienți cu infecții sistemice active, HIV-pozitivi, cu SIDA sau cu hipersensibilitate de tip 1 cunoscută ori reacții anafilactice la alemtuzumab sau la componentele sale.
2. Înaintea perfuziei cu alemtuzumab, pacienții trebuie să primească premedicație cu acetaminofen (650 mg oral) și difenhidramină (50 mg oral), pentru reducerea reacțiilor la perfuzie.
3. Alemtuzumab trebuie început cu o doză de 3 mg, administrată zilnic ca perfuzie intravenoasă de 2 ore. Dacă doza este tolerată, aceasta poate crește treptat la 10 mg pe zi, apoi la 30 mg. Doza de 30 mg se administrează de 3 ori pe săptămână, luni, miercuri și vineri, timp de maximum 12 săptămâni. Alemtuzumab nu trebuie administrat niciodată prin injectare IV rapidă sau în bolus.
4. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente asociate perfuziei, care apar de obicei în primele 30-60 de minute după începerea acesteia și sunt mai frecvente în prima săptămână de tratament. Pulsul, tensiunea arterială și temperatura trebuie măsurate la fiecare 15-30 de minute.
5. La începutul tratamentului, pacienții trebuie să primească profilaxie antiinfecțioasă pentru a reduce riscul infecțiilor oportuniste severe.
6. Hemoleucograma completă și numărul trombocitelor trebuie monitorizate săptămânal în timpul tratamentului. Tratamentul trebuie oprit dacă apare toxicitate hematologică severă.
7. Cele mai puternice efecte antitumorale ale alemtuzumabului se observă în sângele periferic, măduva osoasă și splină. Ganglionii limfatici, mai ales cei mari și voluminoși, sunt mai puțin sensibili la tratament.
8. Categoria de sarcină C: alemtuzumab trebuie administrat femeilor gravide numai dacă necesitatea sarcinii a fost stabilită cu certitudine. Alăptarea trebuie evitată în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză.

Efecte secundare

În ordinea descrescătoare a frecvenței:

1. Simptome asociate perfuziei: febră, frisoane, greață, vărsături, urticarie, erupții cutanate, cefalee, diaree, dispnee și/sau hipotensiune. Aceste efecte apar de obicei în prima săptămână de tratament.
2. Imunosupresia se asociază cu o creștere a infecțiilor oportuniste, inclusiv Pneumocystis jiroveci (PJP), citomegalovirus (CMV), herpes zoster, Candida, Cryptococcus și Listeria. Se recomandă profilaxia cu agenți antiinfecțioși. Refacerea numărului de celule CD4 și CD8 este lentă, iar revenirea la valori normale poate dura un an.
3. Supresia măduvei osoase se manifestă cel mai frecvent prin neutropenie. Pot apărea și anemie și trombocitopenie. În cazuri rare se pot observa pancitopenie, adică reducerea numărului tuturor celulelor sanguine, și hipoplazie medulară.