Алемтузумаб (Campath, Lemtrada): одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

• Одобрен FDA: да (первое одобрение: 7 мая 2001 года)
• Торговые названия: Campath, Lemtrada (торговое название, одобренное в Турции при рассеянном склерозе)
• Действующее вещество: алемтузумаб
• Способ применения: внутривенная (IV) инфузия
• Класс: моноклональное антитело против CD52
• Категория: модификатор биологического ответа
• Производитель: Genzyme
• Дистрибьютор в Турции: Sanofi İlaçları Ltd. Şti.
• Одобренные онкологические показания: Рецидивирующий и/или рефрактерный B-клеточный хронический лимфолейкоз (B-ХЛЛ) — у пациентов после неудачи терапии флударабином, ранее получавших алкилирующие препараты.

Что такое алемтузумаб?

Алемтузумаб — моноклональное антитело, нацеленное на поверхностный белок размером от 21 до 28 kDa — CD52. Препарат под названиями Campath и Lemtrada применяется при B-клеточном хроническом лимфолейкозе и рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. 

Каков механизм действия?

1. Белок CD52 находится на поверхности различных клеток иммунной системы, включая B- и T-лимфоциты, NK-клетки, моноциты и макрофаги. Алемтузумаб распознаёт эти клетки и помогает иммунной системе уничтожать их.
2. Белка CD52 нет на поверхности стволовых клеток и зрелых плазматических клеток. Поэтому алемтузумаб уничтожает только клетки-мишени, не воздействуя на стволовые и плазматические клетки.
3. Алемтузумаб устраняет раковые клетки с помощью двух механизмов: антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) и комплемент-опосредованное разрушение клеток. Эти процессы позволяют иммунной системе выявлять и уничтожать раковые клетки.

Что такое антиген CD52?

Антиген CD52 находится на поверхности различных кроветворных клеток, включая B- и T-лимфоциты, естественные киллеры, моноциты и макрофаги. Алемтузумаб связывается с этим антигеном и вызывает уничтожение клеток. Подавление иммунной системы направлено на остановку роста и распространения опухолевых клеток.

История одобрений FDA

1. 7 мая 2001 года: FDA одобрило Campath (алемтузумаб) для лечения рецидивирующего и/или рефрактерного B-клеточного хронического лимфолейкоза (B-ХЛЛ).
2. 12 июня 2012 года: Genzyme подала в FDA и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) заявку на Lemtrada (алемтузумаб) для лечения рассеянного склероза (РС).
3. 27 августа 2012 года: Genzyme предоставила обновлённую информацию о заявке на Lemtrada в США.
4. 28 января 2013 года: FDA приняло к рассмотрению заявку Genzyme на Lemtrada (алемтузумаб) для лечения рассеянного склероза (РС).
5. 30 декабря 2013 года: Genzyme получила от FDA письмо с полным ответом по заявке на Lemtrada (алемтузумаб).
6. 14 ноября 2014 года: FDA одобрило Lemtrada (алемтузумаб) для лечения рецидивирующего рассеянного склероза (РС).

Регистрация в Турции

Дата первой регистрации — 20.07.2018. Зарегистрированные в Турции состояния и терапевтические показания указаны следующим образом:

Монотерапия, модифицирующая течение болезни, у взрослых с высокоактивным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) в следующих группах:

• Высокая активность болезни, несмотря на полный и надлежащий курс как минимум двух препаратов, модифицирующих течение заболевания;

• Быстро развивающийся рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз с 2 или более инвалидизирующими рецидивами и 1 или более накапливающим гадолиний очагом на МРТ головного мозга либо значительным увеличением нагрузки T2-очагами по сравнению с предыдущей МРТ.

Возмещается ли стоимость алемтузумаба?

Учреждение социального обеспечения Турции (SGK) возмещает препарат не при онкологическом диагнозе, а при определённых условиях зарегистрированного и показанного лечения РС.

Цена: Mabcampath 30 mg, 3x1 флакон 2.184.94 TL. 

Дозирование и способ применения

Лечение начинают с внутривенной (IV) инфузии 3 mg и при переносимости постепенно повышают дозу до 10 mg, затем до 30 mg. Дозу 30 mg вводят трижды в неделю — в понедельник, среду и пятницу — максимум в течение 12 недель.

Механизм резистентности

Устойчивость к алемтузумабу может быть связана с низкой экспрессией или отсутствием антигена CD52 на опухолевых клетках. В таком случае эффективность воздействия на мишень CD52 снижается. Изменения иммунной системы также могут уменьшать эффективность препарата.

Всасывание

Алемтузумаб вводят внутривенно, поэтому он не проходит всасывание в желудочно-кишечном тракте, а попадает непосредственно в кровоток.

Распределение

Алемтузумаб воздействует на циркулирующие клетки с экспрессией CD52. При введении трижды в неделю достигается равновесная концентрация в плазме.

Метаболизм

Метаболизм пока подробно не охарактеризован. Период полувыведения составляет около 12 дней; выведение печенью и почками минимально.

Лекарственные взаимодействия

Специальных исследований известных лекарственных взаимодействий алемтузумаба нет, однако сочетание с другими иммунодепрессантами требует тщательной оценки.

Меры предосторожности

1. Не следует применять при активных системных инфекциях, ВИЧ-положительном статусе, СПИДе, известной гиперчувствительности типа 1 или анафилактической реакции на алемтузумаб либо его компоненты.
2. До инфузии для уменьшения инфузионных реакций необходима премедикация ацетаминофеном (650 mg внутрь) и дифенгидрамином (50 mg внутрь).
3. Начальная доза алемтузумаба — 3 mg, вводимая ежедневно внутривенной инфузией в течение 2 часов. При переносимости суточную дозу постепенно повышают до 10 mg, затем до 30 mg. Дозу 30 mg вводят 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница) максимум в течение 12 недель. Категорически нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.
4. Необходимо тщательно наблюдать за инфузионными реакциями. Они обычно возникают в первые 30-60 минут после начала инфузии, чаще всего в первую неделю лечения. Пульс, артериальное давление и температуру тела следует измерять каждые 15-30 минут.
5. В начале лечения необходима противоинфекционная профилактика для снижения риска тяжёлых оппортунистических инфекций.
6. Общий анализ крови и число тромбоцитов следует контролировать еженедельно во время лечения. При тяжёлой гематологической токсичности лечение прекращают.
7. Наиболее выраженное противоопухолевое действие наблюдается в периферической крови, костном мозге и селезёнке. Лимфоузлы, особенно крупные и массивные, менее чувствительны к лечению.
8. Категория при беременности C: алемтузумаб следует назначать беременным только при точно установленной необходимости. Во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы следует избегать грудного вскармливания.

Нежелательные явления

В порядке от наиболее частых к более редким:

1. Инфузионные симптомы: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, крапивница, кожная сыпь, головная боль, диарея, одышка и/или гипотензия. Они обычно возникают в первую неделю лечения.
2. На фоне подавления иммунитета возрастает частота оппортунистических инфекций, включая Pneumocystis jiroveci (PJP), цитомегаловирус (CMV), herpes zoster, Candida, Cryptococcus и Listeria. Рекомендуется профилактика противоинфекционными средствами. Число CD4 и CD8 восстанавливается медленно; возвращение к норме может занять год.
3. Подавление костного мозга чаще всего проявляется нейтропенией; также возможны анемия и тромбоцитопения. В редких случаях встречаются панцитопения — снижение числа всех клеток крови — и гипоплазия костного мозга.