Alemtuzumab (Campath, Lemtrada) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 7 Mayıs 2001)
• Kutu Adı: Campath, Lemtrada (Türkiye'de Multipl Skleroz için onaylı kutu adı)
• Etken Madde Adı: Alemtuzumab
• Uygulama Şekli: İntravenöz (IV) infüzyon
• Sınıfı: Anti-CD52 monoklonal antikor
• Kategori: Biyolojik yanıt düzenleyici ajan
• Üretici: Genzyme
• Türkiye Dağıtımı: Sanofi İlaçları Ltd. Şti.
• Onaylı Olduğu Kanserler: Relaps ve/veya refrakter B-hücreli kronik lenfositik lösemi (B-KLL) — Fludarabin tedavisinde başarısız olan ve alkilleyici ajanlarla tedavi edilmiş hastalarda kullanılır.

Alemtuzumab Nedir?

Alemtuzumab, 21 ila 28 kDa büyüklüğünde bir hücre yüzeyi proteini olan CD52'yi hedefleyen bir monoklonal antikordur. Campath ve Lemtrada adları altında satılan alemtuzumab, B-hücreli kronik lenfositik lösemi ve relapsing-remitting multiple skleroz tedavisinde kullanılır. 

Etki Mekanizması Nasıldır?

1. CD52 proteini, bağışıklık sistemindeki B ve T lenfositleri, NK hücreleri, monositler ve makrofajlar gibi hücrelerin yüzeyinde bulunur. Alemtuzumab, bu hücreleri tanıyıp yok ederek bağışıklık sistemi aracılığıyla onları yok etmeye yardımcı olur.
2. CD52 proteini, kök hücrelerin ve olgun plazma hücrelerinin yüzeyinde bulunmaz. Bu nedenle Alemtuzumab, kök hücreleri ve plazma hücrelerini etkilemeden yalnızca hedeflediği hücreleri yok eder.
3. Alemtuzumab, kanserli hücreleri iki farklı mekanizmayla ortadan kaldırır: Antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve kompleman aracılı hücre yıkımı. Bu süreçler, kanserli hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından tespit edilerek yok edilmesini sağlar.

CD52 Antijeni Nedir?

CD52 antijeni, B ve T lenfositleri, doğal öldürücü hücreler, monositler ve makrofajlar gibi çeşitli hematopoietik hücrelerin yüzeyinde bulunur. Alemtuzumab, bu antijene bağlanarak hücrelerin yok edilmesini sağlar. Bağışıklık sistemi baskılandığı için, tümör hücrelerinin büyümesi ve yayılması durdurulmaya çalışılır.

FDA Onay Tarihçesi

1. 7 Mayıs 2001: Campath (Alemtuzumab), relaps ve/veya refrakter B-hücreli kronik lenfositik lösemi (B-KLL) tedavisi için FDA tarafından onay aldı.
2. 12 Haziran 2012: Genzyme, FDA ve Avrupa İlaç Ajansı'na (EMA) Lemtrada (Alemtuzumab) için multipl skleroz (MS) tedavisi başvurusunda bulundu.
3. 27 Ağustos 2012: Genzyme, ABD'deki Lemtrada başvurusu hakkında bir güncelleme sağladı.
4. 28 Ocak 2013: FDA, Genzyme'ın Lemtrada (Alemtuzumab) multipl skleroz (MS) tedavisi için yaptığı başvuruyu incelemeye kabul etti.
5. 30 Aralık 2013: Genzyme, FDA'dan Lemtrada (Alemtuzumab) başvurusu ile ilgili olarak eksiksiz cevap mektubu aldı.
6. 14 Kasım 2014: FDA, Lemtrada (Alemtuzumab)'yı relapsing multipl skleroz (MS) tedavisi için onayladı.

Türkiye Ruhsatı

İlk ruhsat tarihi: 20.07.2018 olup ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Yüksek derecede aktif Relaps Remitting Multipl Sklerozu (RRMS) olan yetişkinlerde hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak aşağıdaki hasta gruplarında endikedir:

• En az iki hastalık modifiye edici tedavi ile tam ve uygun bir tedavi kürü almasına rağmen yüksek derecede aktif hastalığı olanlar

• 2 veya daha fazla kısıtlayıcı relaps ile tanımlı hızla gelişen Relaps Remitting Multipl Sklerozu olan ve beyin MR görüntülemesinde 1 veya daha fazla gadolinyum tutan lezyonu olan veya bir önceki MR görüntülemesi ile karşılaştırıldığında T2 lezyon yükünde belirgin bir artış olan hastalar.

Alemtuzumab Geri Ödemesi Var mı?

Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları; kanser tanısında değil, belirli koşullarda MS tedavisinde ruhsatlı ve endikasyonu olan durumlarda geri ödeme kapsamındadır.

Dozaj ve Kullanım Şekli

Alemtuzumab tedavisine, 3 mg intravenöz (IV) infüzyon ile başlanır ve tolere edildiğinde doz kademeli olarak 10 mg'a, ardından 30 mg'a çıkarılır. 30 mg’lık doz, haftada üç kez uygulanır (Pazartesi, Çarşamba, Cuma) ve tedavi süresi maksimum 12 haftadır.

Direnç Mekanizması

Alemtuzumab’a karşı direnç mekanizmaları, tümör hücrelerinin CD52 antijenini düşük seviyede ifade etmesi veya hiç ifade etmemesiyle ilişkili olabilir. Bu durumda, Alemtuzumab'ın hedeflediği CD52 antijenine yönelik etkinliği azalır. Ayrıca, bağışıklık sistemindeki değişiklikler de Alemtuzumab'ın etkinliğini azaltabilir.

Emilim

Alemtuzumab intravenöz olarak uygulanır, bu nedenle gastrointestinal emilimden geçmez. Damar yoluyla doğrudan dolaşıma verilir.

Dağılım

Alemtuzumab, dolaşımda CD52'yi eksprese eden hücreleri hedef alır. Plazma düzeyleri, haftada üç kez uygulanan dozlamada sabit duruma ulaşır.

Metabolizma

Metabolizması henüz kapsamlı bir şekilde karakterize edilmemiştir. İlacın yarı ömrü yaklaşık 12 gündür ve karaciğer ve böbrekler tarafından minimum düzeyde temizlenir.

laç Etkileşimleri

Alemtuzumab ile bilinen spesifik bir ilaç etkileşimi çalışması bulunmamaktadır, ancak bağışıklık sistemini baskılayan diğer ilaçlarla birlikte kullanımı dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

1. Aktif sistemik enfeksiyonları olan, HIV-pozitif, AIDS hastası veya bilinen tip 1 aşırı duyarlılık ya da alemtuzumab veya bileşenlerine karşı anafilaktik reaksiyon gösteren hastalarda kullanılmamalıdır.
2. Alemtuzumab infüzyonundan önce hastalar, infüzyon reaksiyonlarını azaltmak için asetaminofen (650 mg, ağız yoluyla) ve difenhidramin (50 mg, ağız yoluyla) ile premedikasyon yapılmalıdır.
3. Alemtuzumab, 3 mg'lık bir dozla başlanmalı ve her gün 2 saat süren intravenöz infüzyon olarak verilmelidir. Eğer bu doz tolere edilirse, günlük doz kademeli olarak 10 mg'a ve sonra 30 mg'a çıkarılabilir. 30 mg’lık doz, haftada 3 kez (Pazartesi, Çarşamba, Cuma) uygulanır ve maksimum 12 hafta boyunca devam eder. Alemtuzumab kesinlikle IV itme  ya da bolus yoluyla verilmemelidir.
4. İnfüzyonla ilgili olaylar için hastalar dikkatlice izlenmelidir, bu olaylar genellikle infüzyonun başlamasından sonraki ilk 30-60 dakika içinde ortaya çıkar ve en sık tedavinin ilk haftasında görülür. Nabız, kan basıncı ve vücut ısısı her 15-30 dakikada bir ölçülmelidir.
5. Tedavinin başlangıcında ciddi fırsatçı enfeksiyon riskini azaltmak için hastalar anti-enfektif proflaksiye alınmalıdır.
6. Tam kan sayımı ve trombosit sayımları, tedavi sırasında haftalık olarak izlenmelidir. Şiddetli hematolojik toksisite geliştiğinde tedavi durdurulmalıdır.
7. Alemtuzumab'ın tümöre karşı en güçlü etkileri periferik kanda, kemik iliğinde ve dalakta gözlenir. Lenf düğümleri, özellikle büyük ve hantal olanlar, tedaviye daha az duyarlıdır.
8. Gebelik kategorisi C: Alemtuzumab, yalnızca gebeliğin gerekliliği kesin olarak belirlenmişse gebelere verilmelidir. Tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 3 ay boyunca emzirmekten kaçınılmalıdır.

Yan Etkiler

En sık karşılaşılan yan etkilerden daha seyrek görülenlere doğru sıralandığında:

1. İnfüzyonla ilişkili semptomlar; ateş, titreme, bulantı, kusma, ürtiker, deri döküntüsü, baş ağrısı, ishal, dispne ve/veya hipotansiyon. Bu etkiler genellikle tedavinin ilk haftasında ortaya çıkar.
2. Bağışıklık baskılanması ile fırsatçı enfeksiyonlarda artış gözlenir. Bunlar arasında Pneumocystis jiroveci (PJP), sitomegalovirüs (CMV), herpes zoster, Candida, Cryptococcus ve Listeria yer alır. Anti-infektif ajanlarla proflaksi önerilir. CD4 ve CD8 sayılarındaki iyileşme yavaş olup, normal seviyelere dönmesi bir yılı bulabilir.
3. Kemik iliği baskılanması en sık nötropeni ile ortaya çıkar. Anemi ve trombositopeni de gözlemlenebilir. Nadir durumlarda, pansitopeni (tüm kan hücrelerinin sayısında azalma) ve kemik iliği hipoplazisi görülebilir.