Was ist Bizengri (Zenocutuzumab-zbco)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 4. Dezember 2024)
• Handelsname: Bizengri
• Wirkstoff: Zenocutuzumab-zbco
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion über eine Vene
• Arzneimittelklasse: Bispezifischer monoklonaler Antikörper gegen HER2 und HER3
• Kategorie: Zielgerichtete biologische Krebstherapie
• Hersteller: Merus N.V.
• Vertrieb in der Türkei: Derzeit in der Türkei nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebsarten: Zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem, nicht operablem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) sowie Pankreasadenokarzinom mit einer Neuregulin-1-Genfusion (NRG1), die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben.

Was ist Bizengri, und wie wirkt es?

Bizengri (Zenocutuzumab-zbco) ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper zur Behandlung solider Tumoren mit einer NRG1-Genfusion (Neuregulin 1). Es bietet insbesondere bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen NRG1-positiven Erkrankungen wie nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und Pankreasadenokarzinom eine zielgerichtete Behandlungsoption.

Wie wirkt es?

• Blockade des HER2–HER3-Signalwegs: NRG1-Genfusionen führen zu einer abnormen Aktivierung über den HER3-Rezeptor. HER3 verbindet sich mit HER2 zu einem Heterodimer und aktiviert intrazelluläre Wachstums- und Überlebenssignalwege wie PI3K/AKT/mTOR. Dies führt zu unkontrollierter Vermehrung und Metastasierung der Tumorzellen. Bizengri bindet gleichzeitig an HER2- und HER3-Rezeptoren und verhindert diese Dimerisierung physisch. Dadurch kann die Tumorzelle diese Wachstumssignale nicht mehr empfangen.
• Hemmung der Vermehrung und des Überlebens von Tumorzellen: Die Blockade der HER2-HER3-Interaktion verlangsamt die Zellvermehrung, löst Apoptose (programmierten Zelltod) aus und verringert die Stoffwechselaktivität.
• Selektive Bindung an die Zielstruktur: Zenocutuzumab wirkt nur bei Zellen, die HER2 und HER3 gemeinsam exprimieren. Dadurch werden mögliche schädliche Auswirkungen auf gesunde Zellen auf ein Minimum begrenzt.
• Interaktion mit dem Immunsystem als sekundärer Mechanismus: Nach Bindung an Tumorzellen kann der Antikörperanteil von Effektorzellen des Immunsystems erkannt werden und über ADCC, die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität, zur Abtötung der Tumorzellen beitragen.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 4. Dezember 2024: Die FDA erteilt Bizengri (Zenocutuzumab-zbco) eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von NRG1-positivem Pankreasadenokarzinom und NRG1-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).
• 5. November 2024: Merus gibt bekannt, dass die FDA die PDUFA-Frist für Zenocutuzumab verlängert hat. PDUFA bezeichnet hier die Frist für die Arzneimittelbewertung.
• 6. Mai 2024: Merus gibt bekannt, dass die FDA den biologischen Zulassungsantrag (BLA) für Zenocutuzumab angenommen und eine vorrangige Prüfung gewährt hat. Indikationen: NRG1-positives NSCLC und Pankreaskarzinom (PDAC).
• 5. Juli 2023:  Zweiter „Breakthrough-Therapy“-Status: Die FDA verleiht Zenocutuzumab zum zweiten Mal den Status einer bahnbrechenden Therapie.
• 29. Juni 2023: „Breakthrough-Therapy“-Status: Zenocutuzumab erhält den Status einer bahnbrechenden Therapie zur Behandlung von NRG1-positivem Pankreaskrebs.
• 2. November 2021: Regulatorische Aktualisierung und Finanzergebnisse: Merus veröffentlicht regulatorische Neuigkeiten zu Zenocutuzumab sowie die Finanzergebnisse für das 3. Quartal 2021.
• 7. Januar 2021: Die FDA gewährt Zenocutuzumab den Fast-Track-Status zur Behandlung von Krebserkrankungen mit Neuregulin-1-Fusion.

Zulassung in der Türkei

Derzeit ist es in der Türkei nicht offiziell zugelassen. Ein Zugang könnte jedoch über den Arzneimittelbezug aus dem Ausland möglich sein. Auf der aktuellen Liste aktiver Auslandsarzneimittel der türkischen Apothekervereinigung Türk Eczacıları Birliği (TEB) ist es nicht enthalten.

Resistenzmechanismen

• Wie bei anderen zielgerichteten Therapien können verschiedene biologische Anpassungsmechanismen zu einer Resistenz gegen Bizengri (Zenocutuzumab-zbco) führen. Eine primäre Resistenz besteht bei Patienten, die von Beginn an nicht ansprechen; eine erworbene oder sekundäre Resistenz entsteht, wenn die Behandlung zunächst wirkt und ihre Wirksamkeit später verliert.
• Bizengri soll durch die gleichzeitige Bindung an HER2 und HER3 insbesondere bei Tumoren mit NRG1-Fusion die Interaktion dieser Rezeptoren und nachfolgende intrazelluläre Wachstumssignale blockieren. Tumorzellen können jedoch unterschiedliche Ausweichwege entwickeln, um diese unterdrückten Signalwege zu kompensieren.
• So können Rezeptoren und Signalwege außerhalb von HER2–HER3 aktiviert werden. Andere Zelloberflächenrezeptoren wie EGFR, MET oder IGF-1R können aktiv werden, sodass die Tumorzelle ihre Wachstumssignale über andere Wege weiterleitet. Auf diese Weise kann die Zellvermehrung trotz HER2–HER3-Blockade fortbestehen.
• Strukturelle Veränderungen oder Mutationen des HER3-Rezeptors können die Bindung des Antikörpers verhindern. Das Arzneimittel erreicht dann seinen Zielrezeptor nicht und wird unwirksam. Auch eine verringerte oder vollständig verlorene Expression des NRG1-Fusionsgens in der Tumorzelle bedeutet, dass für die Bindung oder Wirkung von Bizengri keine Zielstruktur mehr vorhanden ist.
• Tumorzellen können auch in ihrer Mikroumgebung Resistenz entwickeln. Um dem Immunsystem zu entgehen, können sie immunsuppressive Zellen wie Treg oder MDSC vermehren oder Immuncheckpoint-Proteine wie PD-L1 überexprimieren. Eine solche Immunmikroumgebung unterdrückt die immunvermittelten Wirkungen der Behandlung.
• Auch die physikalische und biochemische Tumorstruktur kann die Wirkung begrenzen. Beispielsweise können Antikörper in große Tumormassen, sauerstoffarme Bereiche oder Regionen mit niedrigem pH-Wert unzureichend eindringen, sodass das Arzneimittel seine Zielstruktur nicht erreicht.
• Da dies die Wirkung einer Bizengri-Monotherapie begrenzen kann, könnten insbesondere bei auftretender Resistenz Kombinationstherapien oder Ansätze mit zusätzlichen alternativen zielgerichteten Wirkstoffen erwogen werden. Zur Beobachtung dieser Resistenzprozesse ist eine fortlaufende Kontrolle molekularer Biomarker wie NRG1-Expression oder HER3-Mutationen wichtig.

Aufnahme

• Bizengri wird durch intravenöse Infusion direkt in den systemischen Kreislauf gegeben. Eine gastrointestinale oder subkutane Aufnahme im klassischen Sinn findet daher nicht statt.
• Die Bioverfügbarkeit beträgt 100%, da das gesamte Arzneimittel unmittelbar in das Blut gelangt.
• Anstelle einer Aufnahmezeit ist die Infusionsdauer entscheidend; die Verabreichung dauert in der Regel etwa 60 Minuten.

Verteilung

• Zenocutuzumab liegt gelöst im Plasma vor. Als Antikörper der Klasse IgG1 verteilt es sich nur in intravasalen und extravasalen Geweben, die für Antikörper zugänglich sind.
• Das Verteilungsvolumen (Vd) ist niedrig und liegt üblicherweise bei 3–7 Litern.
• Aufgrund seiner Antikörperstruktur reichert es sich überwiegend im Lymphsystem, im Tumorgewebe und in Organen des Immunsystems an.
• Die Bindung an Plasmaproteine hat keine relevante klinische Auswirkung.

Stoffwechsel

Zenocutuzumab wird nicht durch Leberenzyme, sondern von Immunzellen, insbesondere Makrophagen, über lysosomalen Abbau in Aminosäuren zerlegt. Anders als klassische Arzneimittel interagiert es nicht mit CYP450-Enzymen, weshalb bei Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Ausscheidung

• Im Gegensatz zu kleinen Molekülen werden Antikörper wie Zenocutuzumab nicht über Leberenzyme oder die Nieren ausgeschieden. Stattdessen werden sie durch das retikuloendotheliale System, insbesondere Makrophagen, in die Zellen aufgenommen und durch lysosomalen Abbau in Peptide und Aminosäuren zerlegt.
• Die Halbwertszeit beträgt etwa 6–9 Tage; daher wird eine Verabreichung alle 2 Wochen empfohlen.
• Die Pharmakokinetik ist im Allgemeinen linear, sodass die Plasmakonzentration bei einer Dosiserhöhung vorhersehbar ansteigt.

Dosierung

• Empfohlene Dosis: 750 mg
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion über eine Vene
• Anwendungshäufigkeit: Alle 2 Wochen
• Infusionsdauer: Die erste Dosis wird in der Regel über 90 Minuten gegeben; weitere Dosen können bei guter Verträglichkeit über 60 Minuten verabreicht werden.
• Prämedikation: Zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen wird eine Prämedikation mit Antihistaminikum, Antipyretikum und Kortikosteroid empfohlen.
• Eine Dosisanpassung ist üblicherweise nicht erforderlich; es wird als feste, nicht vom Körpergewicht abhängige Dosis verabreicht.
• Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität fortgesetzt.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit CYP-Enzymen: Zenocutuzumab wird in der Leber nicht durch CYP450-Enzyme verstoffwechselt. Deshalb interagiert es nicht unmittelbar mit Arzneimitteln, die die Leber beeinflussen. Es besteht kein Wechselwirkungsrisiko mit CYP-Induktoren wie Rifampicin und Phenytoin oder mit Hemmstoffen wie Ketoconazol und Verapamil. Es kann mit vielen anderen Arzneimitteln sicher angewendet werden.
• Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva: Zenocutuzumab aktiviert das Immunsystem indirekt, insbesondere über ADCC. Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus können diese Immunantwort abschwächen. Wenn eine langfristige oder hoch dosierte Steroidanwendung erforderlich ist, kann die Wirksamkeit der Therapie sinken.
• Wechselwirkungen mit Impfstoffen: Da es eine aktive Immunantwort auslöst, werden Lebendimpfstoffe wie BCG, MMR oder Influenza-Lebendimpfstoff während der Behandlung nicht empfohlen. Inaktivierte Impfstoffe, beispielsweise gegen Influenza oder COVID-19, sind üblicherweise sicher; die Immunantwort kann jedoch vermindert sein.
• Kombination mit anderen monoklonalen Antikörpern: Zur Kombination mit anderen biologischen Arzneimitteln wie Anti-PD-1- oder Anti-EGFR-Antikörpern liegen nur begrenzte Daten vor. Kombinationen können das Nebenwirkungsrisiko erhöhen, insbesondere für Infusionsreaktionen.
• Kombination mit Chemotherapie und zielgerichteten Wirkstoffen: Derzeit ist Zenocutuzumab als Monotherapie zugelassen. Kombinationen mit bestimmten Chemotherapien oder anderen zielgerichteten Wirkstoffen werden jedoch erforscht. Erfolgt eine Kombination im Rahmen eines klinischen Protokolls, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Risiko von Infusionsreaktionen: Zu den häufigsten frühen Nebenwirkungen zählen infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Atemnot und Ausschlag. Vor jeder Infusion muss eine Prämedikation mit Antihistaminikum, Antipyretikum und bei Bedarf einem niedrig dosierten Kortikosteroid erfolgen.
• Immunsuppression und Kortikosteroidanwendung: Da Zenocutuzumab über immunvermittelte Mechanismen wie ADCC wirkt, können immunsuppressive Arzneimittel seine Wirksamkeit verringern. Bei Patienten unter langfristiger Kortikosteroid- oder immunsuppressiver Behandlung ist Vorsicht geboten; die Therapie sollte nach Möglichkeit verschoben werden.
• Autoimmunerkrankungen: Obwohl Zenocutuzumab keine direkte Immunaktivierung verursacht, kann es indirekt auf das Immunsystem wirken. Bei aktiver Autoimmunerkrankung wie Lupus oder MS muss vor einer Anwendung das Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilt werden.
• Nachweis einer NRG1-Fusion: Die Wirksamkeit setzt eine NRG1-Fusion in der Tumorzelle voraus. Vor Behandlungsbeginn muss die NRG1-Fusion durch molekulargenetische Tests wie NGS oder RT-PCR bestätigt werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: In Tierstudien wurden fetotoxische Wirkungen beobachtet; für die Anwendung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Stillende Mütter müssen während der Behandlung und mindestens einige Wochen lang auf das Stillen verzichten.
• Leber- und Nierenfunktionsstörung: Da Zenocutuzumab nicht über die klassischen Wege von Leber und Nieren ausgeschieden wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während der Behandlung können jedoch auffällige Leberfunktionstests auftreten. AST, ALT und Bilirubin müssen regelmäßig kontrolliert werden.
• Impfungen: Während einer Behandlung mit auf das Immunsystem wirkenden Arzneimitteln sind insbesondere Lebendimpfstoffe kontraindiziert. Während der Therapie dürfen keine Lebendimpfungen erfolgen; sind inaktivierte Impfstoffe erforderlich, muss der Arzt konsultiert werden.
• Kontrolle des Therapieansprechens: Zur Beurteilung der Wirksamkeit sind routinemäßige bildgebende Untersuchungen wie CT und PET-CT sowie molekulare Ansprechkontrollen erforderlich. Anzeichen einer Progression müssen während der Behandlung früh erkannt werden.
• Allgemeine Empfehlungen zur klinischen Überwachung: Vor und während der Behandlung: vollständiges Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstests, Elektrolyte, insbesondere Mg, K und Na, Vitalzeichen, Beobachtung nach der Infusion sowie Kontrolle des NRG1-Fusionsstatus; bei Progression wird eine erneute Analyse empfohlen.

Nebenwirkungen

• Durchfall: 37%
• Schmerzen des Bewegungsapparats (Myalgie, Arthralgie): 29%
• Müdigkeit: 25%
• Übelkeit: 23%
• Erhöhte AST (Leberenzym): 22%
• Erhöhte ALT (Leberenzym): 20%
• Infusionsreaktionen: 20%
• Vermindertes Hämoglobin (Anämie): 18%
• Atemnot (Dyspnoe): 17%
• Vermindertes Natrium (Hyponatriämie): 17%
• Hautausschlag: 15%
• Verminderte Blutplättchen (Thrombozytopenie): 15%
• Vermindertes Magnesium: 14%
• Verstopfung: 13%
• Vermindertes Phosphat: 13%
• Erbrechen: 12%
• Bauchschmerzen: 10%
• Periphere Ödeme (Schwellungen): 10%
• Erhöhtes Bilirubin: 10%
• Erhöhte aPTT (verlängerte Gerinnungszeit): 8%