Bizengri (zenocutuzumab-zbco) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 4 Aralık 2024)
- Ticari Adı: Bizengri
- Etken Madde: Zenocutuzumab-zbco
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- Sınıfı: İki spesifik hedefli HER2- ve HER3-yönlendirilmiş monoklonal antikor
- Kategori: Hedefe yönelik biyolojik kanser tedavisi
- Üretici: Merus N.V.
- Türkiye Dağılımı: Şu an için Türkiye'de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: İleri evre, ameliyat edilemeyen veya metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve pankreas adenokarsinomu hastalarında, neuregulin 1 (NRG1) gen füzyonu pozitifliği olan ve daha önce sistemik tedavi almış yetişkin hastaların tedavisinde kullanılır.
Bizengri Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Bizengri (zenocutuzumab-zbco), NRG1 (neuregulin 1) gen füzyonu pozitif solid tümörlerin tedavisinde kullanılan bir bispesifik monoklonal antikor ilaçtır. Özellikle küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve pankreas adenokarsinomu gibi, ileri evre ve daha önce tedavi almış NRG1 pozitif hastalarda hedefe yönelik tedavi seçeneği sunar.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- HER2–HER3 Sinyal Yolunun Blokajı: NRG1 gen füzyonları, HER3 reseptörü üzerinden anormal bir aktivasyon oluşturur.HER3, HER2 ile birleşerek (heterodimer oluşturarak), hücre içi PI3K/AKT/mTOR gibi büyüme ve hayatta kalma yollarını aktive eder.Bu durum tümör hücresinin kontrolsüz çoğalmasına ve metastazına yol açar. Bizengri, HER2 ve HER3 reseptörlerine aynı anda bağlanarak bu dimerleşmeyi fiziksel olarak engeller. Böylece tümör hücresi bu büyüme sinyallerini alamaz.
- Tümör Proliferasyonunun ve Hayatta Kalmasının Engellenmesi: HER2-HER3 etkileşiminin engellenmesiyle birlikte hücrede; proliferasyon yavaşlar, apoptoz (programlı hücre ölümü) tetiklenir ve metabolik aktivite azalır.
- Hedefe Seçici Bağlanma: Zenocutuzumab, yalnızca HER2 ve HER3'ün birlikte ifade edildiği hücrelerde etkili olur.Bu özelliği sayesinde sağlıklı hücreler üzerindeki olası zararlı etkileri minimum düzeyde tutulur.
- İmmün Sistem Etkileşimi (İkincil Mekanizma): Antikor parçası, tümör hücrelerine bağlandıktan sonra bağışıklık sistemindeki efektör hücreler tarafından tanınarak ADCC (antikor-bağımlı hücresel sitotoksisite) mekanizmasıyla tümör hücrelerinin öldürülmesine katkı sağlayabilir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 4 Aralık 2024: FDA, Bizengri (zenocutuzumab-zbco) ilacına, NRG1 pozitif pankreas adenokarsinomu ve NRG1 pozitif küçük hücre dışı akciğer kanseri (NSCLC) tedavisi için hızlandırılmış onay verdi.
- 5 Kasım 2024: Merus firması, Zenocutuzumab için FDA'dan PDUFA süresinin uzatıldığını duyurdu. (PDUFA = İlacın değerlendirme süresi)
- 6 Mayıs 2024: Merus, FDA'nın Zenocutuzumab için Biyolojik Lisans Başvurusunu (BLA) kabul ettiğini ve ilacı öncelikli inceleme kapsamına aldığını duyurdu. Endikasyon: NRG1 pozitif KHDAK ve pankreas kanseri (PDAC)
- 5 Temmuz 2023: İkinci “Breakthrough Therapy” Statüsü: Zenocutuzumab, FDA tarafından ikinci kez “çığır açan tedavi” (breakthrough therapy) statüsüne layık görüldü.
- 29 Haziran 2023: “Breakthrough Therapy” Statüsü: Zenocutuzumab, NRG1 pozitif pankreas kanseri tedavisi için çığır açan tedavi statüsü kazandı.
- 2 Kasım 2021: Düzenleyici Güncelleme ve Finansal Sonuçlar: Merus firması, Zenocutuzumab ile ilgili düzenleyici güncellemeleri ve 2021 3. çeyrek finansal sonuçlarını duyurdu.
- 7 Ocak 2021: FDA, Zenocutuzumab'a Neuregulin 1 füzyon pozitif kanserlerin tedavisi için hızlı geliştirme statüsü verdi.
Türkiye Ruhsatı
Şu an için Türkiye'de resmi olarak ruhsatlı değildir. Ancak, yurtdışı ilaç temin aracılığıyla erişim mümkün olabilir. Türk Eczacıları Birliği'nin (TEB) yayımladığı güncel "Yurtdışı Aktif İlaç Listesi"nde yer almamaktadır.
Direnç Mekanizması
- Bizengri (zenocutuzumab-zbco) tedavisine karşı gelişen direnç, tıpkı diğer hedefe yönelik tedavilerde olduğu gibi çeşitli biyolojik adaptasyon mekanizmalarıyla ortaya çıkabilir. Direnç hem tedaviye başlangıçta yanıt vermeyen hastalarda birincil (primer) direnç şeklinde, hem de başlangıçta etkili olup zamanla etkinliğini kaybeden olgularda kazanılmış (sekonder) direnç şeklinde gelişebilir.
- Bizengri, HER2 ve HER3 reseptörlerine eşzamanlı bağlanarak, özellikle NRG1 füzyonu pozitif tümörlerde bu reseptörlerin etkileşimini ve ardından gelen hücre içi büyüme sinyallerini engellemeyi hedefler. Ancak tümör hücreleri bu baskılanmış sinyal yollarını telafi edebilmek adına farklı kaçış yolları geliştirebilir.
- HER2–HER3 dışındaki reseptörlerin veya yolların devreye girmesi gelir. Örneğin EGFR, MET veya IGF-1R gibi diğer hücre yüzey reseptörleri aktive olabilir ve böylece tümör hücresi büyüme sinyallerini farklı yollar üzerinden iletmeye devam eder. Bunun sonucunda HER2–HER3 blokajına rağmen hücre çoğalması sürdürülebilir.
- HER3 reseptöründe meydana gelen yapısal değişiklikler veya mutasyonlar, antikorun bağlanmasını engelleyebilir. Bu durumda ilaç hedef reseptöre bağlanamaz ve etkisiz hale gelir. Benzer şekilde, tümör hücresinde NRG1 füzyon geninin ekspresyonunun azalması veya tamamen kaybolması, Bizengri’nin bağlanacağı veya etkili olacağı bir hedefin artık bulunmadığı anlamına gelir.
- Tümör hücreleri aynı zamanda çevresel (mikrosim) düzeyde de direnç geliştirebilir. Bağışıklık sisteminden kaçmak için bağışıklık baskılayıcı hücreleri (örneğin Treg, MDSC) artırabilir veya bağışıklık kontrol noktası proteinlerini (PD-L1 gibi) aşırı şekilde ifade edebilir. Bu tür bağışıklık mikroçevresi, tedavinin bağışıklık aracılı etkilerini baskılar.
- Tümörün fiziksel ve biyokimyasal yapısı da ilacın etki potansiyelini sınırlayabilir. Örneğin, büyük tümör kitlelerinde, oksijensiz veya düşük pH’lı bölgelerde antikorların yeterince penetre olamaması, ilacın hedefe ulaşmasını engelleyebilir.
- Bizengri’nin tek başına kullanıldığı durumlarda etkisinin sınırlanmasına yol açabileceği için, özellikle direnç gelişen hastalarda kombinasyon tedavileri veya alternatif hedefe yönelik ajanlarla desteklenmiş yaklaşımlar değerlendirilebilir. Bu direnç süreçlerinin izlenmesi için moleküler biyobelirteçlerin (NRG1 ekspresyonu, HER3 mutasyonları vb.) dinamik takibi önem taşır.
Emilim
- Bizengri intravenöz infüzyon ile doğrudan sistemik dolaşıma verildiği için klasik anlamda gastrointestinal veya subkutan emilim söz konusu değildir.
- Biyoyararlanımı %100’dür çünkü ilacın tamamı doğrudan kana karışır.
- Emilim süresi yerine infüzyon süresi önemlidir; genellikle uygulama yaklaşık 60 dakika sürer.
Dağılım
- Zenocutuzumab, plazmada çözünür ve IgG1 sınıfı antikor olduğu için dağılımı, antikorların erişebildiği damar içi ve damar dışı dokularla sınırlıdır.
- Dağılım hacmi (Vd) düşüktür; genellikle 3–7 litre aralığındadır.
- Antikor yapısı nedeniyle, büyük ölçüde lenfatik sistem, tümör dokusu ve bağışıklık sistemine bağlı organlarda birikir.
- Plazma proteinlerine bağlanma anlamlı bir klinik etkiye yol açmaz.
Metabolizma
Zenocutuzumab, karaciğer enzimleriyle değil, bağışıklık sistemi hücreleri (özellikle makrofajlar) tarafından lizozomal yıkımla amino asitlere parçalanarak metabolize edilir. Klasik ilaçlardan farklı olarak CYP450 enzimleriyle etkileşime girmez ve bu nedenle karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez.
Atılım
- Küçük moleküllerin aksine, zenocutuzumab gibi antikorlar karaciğer enzimleri veya böbrek yoluyla atılmaz.Bunun yerine; Retiküloendotelyal sistem (özellikle makrofajlar) tarafından hücre içine alınır. Lizozomal yıkımla peptitlere ve amino asitlere ayrılır.
- Yarı ömrü yaklaşık 6–9 gün arasındadır; bu nedenle 2 haftada bir doz uygulanması önerilir.
- İlacın farmakokinetiği genellikle lineer olup doz artışıyla birlikte plazma konsantrasyonu öngörülebilir şekilde artar.
Doz Aralığı
- Önerilen Doz: 750 mg
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- Uygulama Sıklığı: Her 2 haftada bir
- İnfüzyon Süresi: İlk dozda genellikle 90 dakika, takip eden dozlarda 60 dakikaya düşürülebilir (tolere edilirse).
- Premedikasyon: İnfüzyon reaksiyonlarını önlemek için antihistaminik , antipiretik, kortikosteroid ile premedikasyon önerilir.
- Doz ayarlaması genellikle gerekmez; vücut ağırlığına göre değil sabit doz olarak uygulanır.
- Tedavi, hastalık ilerleyene veya tolere edilemeyen toksisite gelişene kadar devam eder.
İlaç Etkileşimleri
- CYP Enzimleriyle Etkileşim: Zenocutuzumab, karaciğerde CYP450 enzimleriyle metabolize edilmez.Bu nedenle, karaciğeri etkileyen ilaçlarla doğrudan etkileşime girmez.CYP indükleyici (rifampisin, fenitoin) veya inhibitörlerle (ketokonazol, verapamil) etkileşim riski yoktur.Diğer pek çok ilaçla birlikte güvenle kullanılabilir.
- İmmünsüpresif İlaçlarla Etkileşim: Zenocutuzumab, bağışıklık sistemini dolaylı olarak aktive eder (özellikle ADCC yoluyla). Kortikosteroidler veya diğer immünsüpresanlar (ör. siklosporin, takrolimus), bu bağışıklık yanıtını zayıflatabilir.Uzun süreli veya yüksek doz steroid kullanımı gerekiyorsa, tedavinin etkinliği düşebilir.
- Aşılarla Etkileşim: Aktif bağışıklık sistemi yanıtı oluşturduğu için; canlı aşılar (ör. BCG, MMR, canlı influenza) tedavi sırasında önerilmez.İnaktive aşılar (örneğin grip, COVID-19 aşıları) genellikle güvenlidir, ancak bağışıklık yanıtı azalabilir.
- Diğer Monoklonal Antikorlarla Kombinasyon: Başka biyolojik ilaçlarla (ör. anti-PD-1, anti-EGFR antikorları) kombinasyon kullanımına dair sınırlı veri vardır. Kombinasyonlar halinde yan etki riski artabilir, özellikle infüzyon reaksiyonları.
- Kemoterapi ve Hedefe Yönelik Ajanlarla Kombinasyon: Şu anda Zenocutuzumab, monoterapi olarak onaylanmıştır.Ancak araştırma aşamasında bazı kemoterapi veya diğer hedefe yönelik ajanlarla kombinasyon çalışmaları yürütülmektedir.Klinik protokole göre kombinasyon uygulanacaksa dikkatli izlem gerekir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- İnfüzyon Reaksiyonları Riski: En sık karşılaşılan erken dönem yan etkilerden biri infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır (ateş, titreme, nefes darlığı, döküntü). Her infüzyon öncesi antihistaminik, antipiretik ve gerekirse düşük doz kortikosteroid ile premedikasyon yapılmalıdır.
- İmmünsüpresif Durumlar ve Kortikosteroid Kullanımı: Zenocutuzumab, ADCC gibi bağışıklık sistemi aracılı yollarla etki gösterdiğinden, bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar etkinliğini azaltabilir. Uzun süreli kortikosteroid veya bağışıklık baskılayıcı tedavi alan hastalarda dikkatli olunmalı; tedavi mümkünse ertelenmelidir.
- Otoimmün Hastalıklar: Zenocutuzumab doğrudan immün aktivasyonu sağlamasa da, bağışıklık sistemine etkisi dolaylı olabilir. Aktif otoimmün hastalığı (örneğin lupus, MS) olan hastalarda kullanımı değerlendirilirken risk–fayda analizi yapılmalıdır.
- NRG1 Füzyonunun Varlığı: İlacın etkinliği, tümör hücresinde NRG1 füzyonu bulunmasına bağlıdır. Tedavi öncesi moleküler genetik testlerle (NGS veya RT-PCR) NRG1 füzyonu doğrulanmalıdır.
- Gebelik ve Emzirme: Hayvan çalışmalarında fetotoksik etkiler gözlemlenmiştir. İnsanlarda kullanım verisi sınırlıdır. Gebelikte kullanımı önerilmez. Emziren annelerde, tedavi süresince ve en az birkaç hafta boyunca emzirme bırakılmalıdır.
- Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği: Zenocutuzumab klasik yollarla (karaciğer/böbrek) atılmadığı için doz ayarlaması gerektirmez. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma tedavi sırasında gözlenebilir. AST, ALT ve bilirubin düzeyleri düzenli olarak takip edilmelidir.
- Aşılamalar: Bağışıklık sistemine etki eden ajanlarla tedavi sırasında, özellikle canlı aşılar kontrendikedir.Tedavi süresince canlı aşılar yapılmamalı, inaktive aşılar gerekiyorsa hekime danışılmalıdır.
- Tedaviye Yanıt Takibi: Etkinlik değerlendirmesi için rutin görüntüleme (BT, PET-CT) ve moleküler düzeyde yanıt izlemeleri yapılmalıdır. Tedavi süresince progresyon bulguları erken fark edilmelidir.
- Genel Klinik İzlem Önerileri: Tedavi öncesi ve tedavi sırasında; tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, elektrolitler (özellikle Mg, K, Na), vital bulgular ve infüzyon sonrası gözlem, NRG1 füzyon durumu takibi (progresyon durumlarında yeniden analiz önerilir)
Yan Etkiler
- İshal %37
- Kas-iskelet ağrısı (miyalji, artralji) %29
- Yorgunluk %25
- Bulantı %23
- AST yüksekliği (karaciğer enzimi) %22
- ALT yüksekliği (karaciğer enzimi) %20
- İnfüzyon reaksiyonları %20
- Hemoglobin düşüklüğü (anemi) %18
- Nefes darlığı (dispne) %17
- Sodyum düşüklüğü (hiponatremi) %17
- Döküntü %15
- Trombosit düşüklüğü (trombositopeni) %15
- Magnezyum düşüklüğü %14
- Kabızlık %13
- Fosfat düşüklüğü %13
- Kusma %12
- Karın ağrısı %10
- Periferik ödem (şişlik) %10
- Bilirubin yüksekliği %10
- aPTT yüksekliği (pıhtılaşma zamanı uzaması) %8
