Ce este Bizengri (zenocutuzumab-zbco)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobare FDA: Da (data primei aprobări: 4 decembrie 2024)
• Denumire comercială: Bizengri
• Substanță activă: Zenocutuzumab-zbco
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (în venă)
• Clasă: Anticorp monoclonal bispecific îndreptat împotriva HER2 și HER3
• Categorie: Terapie biologică țintită împotriva cancerului
• Producător: Merus N.V.
• Distribuție în Turcia: În prezent nu este autorizat în Turcia.
• Tipuri de cancer pentru care este aprobat: Este utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) sau adenocarcinom pancreatic avansat, inoperabil ori metastatic, pozitiv pentru fuziunea genei neuregulină 1 (NRG1), care au primit anterior tratament sistemic.

Ce este Bizengri? Cum acționează?

Bizengri (zenocutuzumab-zbco) este un medicament de tip anticorp monoclonal bispecific utilizat pentru tratarea tumorilor solide pozitive pentru fuziunea genei NRG1 (neuregulină 1). Oferă o opțiune de terapie țintită mai ales pacienților cu boală avansată NRG1 pozitivă, tratați anterior, precum cei cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) și adenocarcinom pancreatic.

Care este mecanismul de acțiune?

• Blocarea căii de semnalizare HER2–HER3: Fuziunile genei NRG1 produc o activare anormală prin receptorul HER3. Prin asocierea cu HER2 (formarea unui heterodimer), HER3 activează căi intracelulare de creștere și supraviețuire, precum PI3K/AKT/mTOR. Acest lucru determină multiplicarea necontrolată și metastazarea celulelor tumorale. Bizengri se leagă simultan de receptorii HER2 și HER3, împiedicând fizic această dimerizare. Astfel, celula tumorală nu mai poate primi aceste semnale de creștere.
• Inhibarea proliferării și supraviețuirii tumorale: Blocarea interacțiunii HER2-HER3 încetinește proliferarea celulară, declanșează apoptoza (moartea celulară programată) și reduce activitatea metabolică.
• Legarea selectivă de țintă: Zenocutuzumabul acționează numai în celulele care exprimă împreună HER2 și HER3. Prin această proprietate, posibilele efecte nocive asupra celulelor sănătoase sunt menținute la un nivel minim.
• Interacțiunea cu sistemul imunitar (mecanism secundar): După legarea de celulele tumorale, porțiunea de anticorp poate fi recunoscută de celulele efectoare ale sistemului imunitar, contribuind la distrugerea celulelor tumorale prin mecanismul ADCC (citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi).

Istoricul aprobărilor FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 4 decembrie 2024: FDA a acordat aprobarea accelerată medicamentului Bizengri (zenocutuzumab-zbco) pentru tratarea adenocarcinomului pancreatic NRG1 pozitiv și a cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) NRG1 pozitiv.
• 5 noiembrie 2024: Compania Merus a anunțat prelungirea termenului PDUFA de către FDA pentru zenocutuzumab. (PDUFA = perioada de evaluare a medicamentului)
• 6 mai 2024: Merus a anunțat că FDA a acceptat cererea de autorizare biologică (BLA) pentru zenocutuzumab și a inclus medicamentul în procedura de evaluare prioritară. Indicație: NSCLC și cancer pancreatic (PDAC) NRG1 pozitive
• 5 iulie 2023:  A doua desemnare „Breakthrough Therapy”: FDA a acordat zenocutuzumabului pentru a doua oară statutul de „terapie inovatoare” (breakthrough therapy).
• 29 iunie 2023: Statutul „Breakthrough Therapy”: zenocutuzumabul a primit desemnarea de terapie inovatoare pentru tratarea cancerului pancreatic NRG1 pozitiv.
• 2 noiembrie 2021: Actualizare de reglementare și rezultate financiare: compania Merus a anunțat actualizări de reglementare privind zenocutuzumabul și rezultatele financiare din trimestrul al 3-lea al anului 2021.
• 7 ianuarie 2021: FDA a acordat zenocutuzumabului statut de dezvoltare accelerată pentru tratarea cancerelor pozitive pentru fuziunea neuregulinei 1.

Autorizarea în Turcia

În prezent, nu este autorizat oficial în Turcia. Totuși, accesul poate fi posibil prin procurarea medicamentelor din străinătate. Nu figurează pe „Lista actuală a medicamentelor active din străinătate”, publicată de Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Mecanisme de rezistență

• La fel ca în cazul altor terapii țintite, rezistența la tratamentul cu Bizengri (zenocutuzumab-zbco) poate apărea prin diferite mecanisme de adaptare biologică. Rezistența poate fi primară, la pacienții care nu răspund de la început la tratament, sau dobândită (secundară), în cazurile în care tratamentul este inițial eficient, dar își pierde eficacitatea în timp.
• Prin legarea simultană de receptorii HER2 și HER3, Bizengri urmărește să împiedice interacțiunea acestora și semnalele intracelulare de creștere care urmează, în special în tumorile pozitive pentru fuziunea NRG1. Totuși, celulele tumorale pot dezvolta diferite căi de evadare pentru a compensa inhibarea acestor căi de semnalizare.
• Pot fi activați receptori sau căi diferite de HER2–HER3. De exemplu, alți receptori de pe suprafața celulei, precum EGFR, MET sau IGF-1R, se pot activa, permițând celulei tumorale să transmită în continuare semnale de creștere pe căi alternative. Astfel, proliferarea celulară poate continua în pofida blocării HER2–HER3.
• Modificările structurale sau mutațiile receptorului HER3 pot împiedica legarea anticorpului. În acest caz, medicamentul nu se mai poate lega de receptorul-țintă și devine ineficient. În mod similar, reducerea sau dispariția completă a expresiei genei de fuziune NRG1 în celula tumorală înseamnă că nu mai există o țintă de care Bizengri să se lege sau asupra căreia să acționeze.
• Celulele tumorale pot dezvolta rezistență și la nivelul mediului din jurul lor (micromediului). Pentru a evita sistemul imunitar, pot crește numărul celulelor imunosupresoare (de exemplu, Treg, MDSC) sau pot supraexprima proteine ale punctelor de control imunitar (precum PD-L1). Un astfel de micromediu imun suprimă efectele tratamentului mediate imun.
• Structura fizică și biochimică a tumorii poate limita, de asemenea, potențialul de acțiune al medicamentului. De exemplu, pătrunderea insuficientă a anticorpilor în masele tumorale mari sau în zonele lipsite de oxigen ori cu pH scăzut poate împiedica medicamentul să ajungă la țintă.
• Deoarece aceste mecanisme pot limita efectul Bizengri în monoterapie, mai ales la pacienții care dezvoltă rezistență pot fi evaluate tratamente combinate sau abordări susținute de alți agenți țintiți. Pentru urmărirea acestor procese de rezistență este importantă monitorizarea dinamică a biomarkerilor moleculari (expresia NRG1, mutații HER3 etc.).

Absorbție

• Deoarece Bizengri se administrează direct în circulația sistemică prin perfuzie intravenoasă, nu există absorbție gastrointestinală sau subcutanată în sensul clasic.
• Biodisponibilitatea este de 100%, deoarece întregul medicament ajunge direct în sânge.
• În locul timpului de absorbție, este importantă durata perfuziei; administrarea durează, de obicei, aproximativ 60 de minute.

Distribuție

• Zenocutuzumabul este solubil în plasmă și, fiind un anticorp din clasa IgG1, distribuția sa este limitată la țesuturile intravasculare și extravasculare accesibile anticorpilor.
• Volumul de distribuție (Vd) este mic, de obicei în intervalul de 3–7 litri.
• Datorită structurii de anticorp, se acumulează în mare parte în sistemul limfatic, țesutul tumoral și organele asociate sistemului imunitar.
• Legarea de proteinele plasmatice nu produce un efect clinic semnificativ.

Metabolizare

Zenocutuzumabul nu este metabolizat de enzimele hepatice, ci este descompus în aminoacizi prin degradare lizozomală de către celulele sistemului imunitar (în special macrofagele). Spre deosebire de medicamentele clasice, nu interacționează cu enzimele CYP450 și, de aceea, nu necesită ajustarea dozei în insuficiența hepatică.

Eliminare

• Spre deosebire de moleculele mici, anticorpii precum zenocutuzumabul nu sunt eliminați prin enzimele hepatice sau pe cale renală. În schimb, sunt internalizați de sistemul reticuloendotelial (în special de macrofage). Prin degradare lizozomală, sunt descompuși în peptide și aminoacizi.
• Timpul de înjumătățire este de aproximativ 6–9 zile; de aceea, se recomandă administrarea unei doze la fiecare 2 săptămâni.
• Farmacocinetica medicamentului este, în general, liniară, concentrația plasmatică crescând previzibil odată cu creșterea dozei.

Intervalul dozelor

• Doza recomandată: 750 mg
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (în venă)
• Frecvența administrării: La fiecare 2 săptămâni
• Durata perfuziei: De obicei 90 de minute la prima doză; la dozele următoare poate fi redusă la 60 de minute (dacă este tolerată).
• Premedicație: Pentru prevenirea reacțiilor la perfuzie, se recomandă premedicație cu un antihistaminic, un antipiretic și un corticosteroid.
• Ajustarea dozei nu este de obicei necesară; se administrează în doză fixă, nu în funcție de greutatea corporală.
• Tratamentul continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu enzimele CYP: Zenocutuzumabul nu este metabolizat în ficat de enzimele CYP450. De aceea, nu interacționează direct cu medicamentele care afectează ficatul. Nu există risc de interacțiune cu inductori CYP (rifampicină, fenitoină) sau inhibitori CYP (ketoconazol, verapamil). Poate fi utilizat în siguranță împreună cu multe alte medicamente.
• Interacțiuni cu medicamentele imunosupresoare: Zenocutuzumabul activează indirect sistemul imunitar (în special prin ADCC). Corticosteroizii sau alte imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus) pot slăbi acest răspuns imun. Dacă este necesară utilizarea îndelungată sau în doze mari a steroizilor, eficacitatea tratamentului poate scădea.
• Interacțiuni cu vaccinurile: Deoarece produce un răspuns activ al sistemului imunitar, vaccinurile vii (de exemplu, BCG, ROR, vaccinul gripal viu) nu sunt recomandate în timpul tratamentului. Vaccinurile inactivate (de exemplu, cele antigripale și împotriva COVID-19) sunt în general sigure, dar răspunsul imun poate fi redus.
• Asocierea cu alți anticorpi monoclonali: Există date limitate privind asocierea cu alte medicamente biologice (de exemplu, anticorpi anti-PD-1, anti-EGFR). În combinații, riscul reacțiilor adverse poate crește, în special cel al reacțiilor la perfuzie.
• Asocierea cu chimioterapia și agenții țintiți: În prezent, zenocutuzumabul este aprobat în monoterapie. Totuși, în cadrul cercetării se desfășoară studii de asociere cu unele chimioterapice sau cu alți agenți țintiți. Dacă o combinație este administrată conform unui protocol clinic, este necesară monitorizare atentă.

Situații care necesită atenție

• Riscul reacțiilor la perfuzie: Printre cele mai frecvente reacții adverse precoce se numără reacțiile asociate perfuziei (febră, frisoane, dificultăți de respirație, erupție cutanată). Înaintea fiecărei perfuzii trebuie administrată premedicație cu antihistaminic, antipiretic și, dacă este necesar, un corticosteroid în doză mică.
• Stări de imunosupresie și utilizarea corticosteroizilor: Deoarece zenocutuzumabul acționează prin căi mediate de sistemul imunitar, precum ADCC, medicamentele imunosupresoare îi pot reduce eficacitatea. Este necesară prudență la pacienții aflați sub tratament îndelungat cu corticosteroizi sau imunosupresoare; dacă este posibil, tratamentul trebuie amânat.
• Boli autoimune: Deși zenocutuzumabul nu produce direct activare imună, poate influența indirect sistemul imunitar. La evaluarea utilizării sale la pacienții cu o boală autoimună activă (de exemplu, lupus, scleroză multiplă), trebuie analizat raportul risc–beneficiu.
• Prezența fuziunii NRG1: Eficacitatea medicamentului depinde de prezența fuziunii NRG1 în celula tumorală. Înaintea tratamentului, fuziunea NRG1 trebuie confirmată prin teste genetice moleculare (NGS sau RT-PCR).
• Sarcină și alăptare: În studiile pe animale au fost observate efecte fetotoxice. Datele privind utilizarea la oameni sunt limitate. Nu este recomandat în sarcină. La mamele care alăptează, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului și cel puțin câteva săptămâni după acesta.
• Insuficiență hepatică și renală: Deoarece zenocutuzumabul nu este eliminat pe căile clasice (ficat/rinichi), nu necesită ajustarea dozei. În timpul tratamentului se pot observa modificări ale testelor funcției hepatice. AST, ALT și bilirubina trebuie monitorizate regulat.
• Vaccinări: În timpul tratamentului cu agenți care influențează sistemul imunitar, sunt contraindicate în special vaccinurile vii. Pe durata tratamentului nu trebuie administrate vaccinuri vii, iar dacă sunt necesare vaccinuri inactivate, trebuie consultat medicul.
• Monitorizarea răspunsului la tratament: Pentru evaluarea eficacității trebuie efectuate investigații imagistice de rutină (CT, PET-CT) și monitorizarea răspunsului la nivel molecular. Semnele progresiei trebuie recunoscute precoce pe parcursul tratamentului.
• Recomandări generale de monitorizare clinică: Înaintea și în timpul tratamentului: hemogramă, teste ale funcțiilor hepatice și renale, electroliți (în special Mg, K, Na), semne vitale și observație după perfuzie, urmărirea statutului fuziunii NRG1 (se recomandă repetarea analizei în caz de progresie)

Reacții adverse

• Diaree: 37%
• Durere musculoscheletală (mialgie, artralgie): 29%
• Oboseală: 25%
• Greață: 23%
• Creșterea AST (enzimă hepatică): 22%
• Creșterea ALT (enzimă hepatică): 20%
• Reacții la perfuzie: 20%
• Scăderea hemoglobinei (anemie): 18%
• Dificultăți de respirație (dispnee): 17%
• Scăderea sodiului (hiponatremie): 17%
• Erupție cutanată: 15%
• Scăderea trombocitelor (trombocitopenie): 15%
• Scăderea magneziului: 14%
• Constipație: 13%
• Scăderea fosfatului: 13%
• Vărsături: 12%
• Durere abdominală: 10%
• Edem periferic (umflare): 10%
• Creșterea bilirubinei: 10%
• Creșterea aPTT (prelungirea timpului de coagulare): 8%