რა არის Bizengri (zenocutuzumab-zbco)? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების მდგომარეობა

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 4 დეკემბერი 2024)
• სავაჭრო დასახელება: Bizengri
• მოქმედი ნივთიერება: Zenocutuzumab-zbco
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია — ვენაში შეყვანა
• კლასი: HER2-სა და HER3-ზე მიმართული ორი სპეციფიკური სამიზნის მქონე მონოკლონური ანტისხეული
• კატეგორია: მიზნობრივი ბიოლოგიური მკურნალობა კიბოსთვის
• მწარმოებელი: Merus N.V.
• დისტრიბუცია თურქეთში: ამჟამად თურქეთში რეგისტრირებული არ არის.
• კიბოს ტიპები, რომლებშიც დამტკიცებულია: გამოიყენება შორსწასული, არაოპერაბელური ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) და პანკრეასის ადენოკარცინომის მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც neuregulin 1 (NRG1) გენის შერწყმა უდასტურდებათ და მანამდე სისტემური მკურნალობა აქვთ მიღებული.

რა არის Bizengri და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Bizengri (zenocutuzumab-zbco) ბისპეციფიკური მონოკლონური ანტისხეულის პრეპარატია, რომელიც NRG1 (neuregulin 1) გენის შერწყმის დადებითი სოლიდური სიმსივნეების სამკურნალოდ გამოიყენება. მიზნობრივი მკურნალობის არჩევანს სთავაზობს განსაკუთრებით ადრე ნამკურნალებ, NRG1-დადებით პაციენტებს შორსწასული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი (KHDAK) ან პანკრეასის ადენოკარცინომით.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• HER2–HER3 სასიგნალო გზის ბლოკირება: NRG1 გენის შერწყმა HER3 რეცეპტორის მეშვეობით არანორმალურ გააქტიურებას იწვევს. HER3 უერთდება HER2-ს, ანუ ჰეტეროდიმერს ქმნის, და ააქტიურებს ზრდისა და სიცოცხლისუნარიანობის უჯრედშიდა გზებს, მაგალითად PI3K/AKT/mTOR-ს. ეს სიმსივნური უჯრედის უკონტროლო გამრავლებასა და მეტასტაზირებას იწვევს. Bizengri ერთდროულად უკავშირდება HER2 და HER3 რეცეპტორებს და ამ დიმერიზაციას ფიზიკურად აფერხებს. შედეგად სიმსივნური უჯრედი ამ ზრდის სიგნალებს ვეღარ იღებს.
• სიმსივნური პროლიფერაციისა და სიცოცხლისუნარიანობის შეფერხება: HER2-HER3 ურთიერთქმედების ბლოკირებისას უჯრედში გამრავლება ნელდება, აპოპტოზი — დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი — ირთვება და მეტაბოლური აქტივობა მცირდება.
• სამიზნესთან შერჩევითი შეკავშირება: Zenocutuzumab მოქმედებს მხოლოდ იმ უჯრედებში, სადაც HER2 და HER3 ერთად ექსპრესირდება. ამის წყალობით ჯანმრთელ უჯრედებზე შესაძლო საზიანო ეფექტები მინიმუმამდე მცირდება.
• ურთიერთქმედება იმუნურ სისტემასთან — მეორეული მექანიზმი: სიმსივნურ უჯრედთან შეკავშირების შემდეგ ანტისხეულის ნაწილს იმუნური სისტემის ეფექტორული უჯრედები ამოიცნობს. ამან ADCC-ის — ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობის — მექანიზმით შეიძლება სიმსივნური უჯრედების განადგურებას შეუწყოს ხელი.

FDA-ს — აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის — დამტკიცების ისტორია

• 4 დეკემბერი 2024: FDA-მ Bizengri-ს (zenocutuzumab-zbco) დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა NRG1-დადებითი პანკრეასის ადენოკარცინომისა და NRG1-დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) სამკურნალოდ.
• 5 ნოემბერი 2024: Merus-მა გამოაცხადა, რომ FDA-მ Zenocutuzumab-ის PDUFA ვადა გაახანგრძლივა (PDUFA — პრეპარატის შეფასების ვადა).
• 6 მაისი 2024: Merus-მა განაცხადა, რომ FDA-მ Zenocutuzumab-ის ბიოლოგიური ლიცენზიის განაცხადი (BLA) მიიღო და პრეპარატს პრიორიტეტული განხილვა მიანიჭა. ჩვენება: NRG1-დადებითი KHDAK და პანკრეასის კიბო (PDAC).
• 5 ივლისი 2023:  „გარღვევითი თერაპიის“ მეორე სტატუსი: FDA-მ Zenocutuzumab-ს მეორედ მიანიჭა breakthrough therapy — „გარღვევითი თერაპიის“ — სტატუსი.
• 29 ივნისი 2023: „გარღვევითი თერაპიის“ სტატუსი: Zenocutuzumab-მა ეს სტატუსი NRG1-დადებითი პანკრეასის კიბოს სამკურნალოდ მიიღო.
• 2 ნოემბერი 2021: მარეგულირებელი სიახლეები და ფინანსური შედეგები: Merus-მა გამოაქვეყნა Zenocutuzumab-თან დაკავშირებული მარეგულირებელი სიახლეები და 2021 წლის მე-3 კვარტლის ფინანსური შედეგები.
• 7 იანვარი 2021: FDA-მ Zenocutuzumab-ს Neuregulin 1 შერწყმის დადებითი კიბოს სამკურნალოდ დაჩქარებული განვითარების სტატუსი მიანიჭა.

რეგისტრაცია თურქეთში

ამჟამად თურქეთში ოფიციალურად რეგისტრირებული არ არის. თუმცა წვდომა შესაძლოა საზღვარგარეთიდან პრეპარატის მომარაგებით გახდეს შესაძლებელი. თურქ ფარმაცევტთა კავშირის (TEB) გამოქვეყნებულ მიმდინარე „საზღვარგარეთიდან მისაღები აქტიური პრეპარატების სიაში“ არ შედის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• როგორც სხვა მიზნობრივი მკურნალობების შემთხვევაში, Bizengri-ს (zenocutuzumab-zbco) მიმართ რეზისტენტობაც სხვადასხვა ბიოლოგიური ადაპტაციის მექანიზმით შეიძლება წარმოიქმნას. იგი შეიძლება იყოს პირველადი — პაციენტი მკურნალობას თავიდანვე არ პასუხობს — ან შეძენილი, მეორეული, როდესაც საწყისად ეფექტური მკურნალობა დროთა განმავლობაში მოქმედებას კარგავს.
• Bizengri HER2 და HER3 რეცეპტორებს ერთდროულად უკავშირდება და, განსაკუთრებით NRG1 შერწყმის დადებით სიმსივნეებში, მიზნად ისახავს მათი ურთიერთქმედებისა და შემდგომი უჯრედშიდა ზრდის სიგნალების ბლოკირებას. თუმცა სიმსივნურმა უჯრედებმა შეიძლება დათრგუნული სასიგნალო გზების საკომპენსაციოდ თავის დაღწევის სხვადასხვა გზა შეიმუშაოს.
• ერთ-ერთი გზა HER2–HER3-ის გარდა სხვა რეცეპტორებისა და გზების ამოქმედებაა. მაგალითად, შეიძლება გააქტიურდეს უჯრედის ზედაპირზე არსებული სხვა რეცეპტორები — EGFR, MET ან IGF-1R — და სიმსივნურმა უჯრედმა ზრდის სიგნალების გადაცემა სხვა გზებით გააგრძელოს. შედეგად, გამრავლება HER2–HER3 ბლოკირების მიუხედავად შეიძლება გაგრძელდეს.
• HER3 რეცეპტორში სტრუქტურულმა ცვლილებებმა ან მუტაციებმა ანტისხეულის შეკავშირება შეიძლება შეაფერხოს. ასეთ შემთხვევაში პრეპარატი სამიზნე რეცეპტორს ვერ უკავშირდება და არაეფექტური ხდება. ანალოგიურად, სიმსივნურ უჯრედში NRG1 შერწყმული გენის ექსპრესიის შემცირება ან სრული დაკარგვა ნიშნავს, რომ Bizengri-სთვის შესაკავშირებელი ან სამოქმედო სამიზნე აღარ არსებობს.
• სიმსივნურმა უჯრედებმა რეზისტენტობა მიკროგარემოს დონეზეც შეიძლება განავითაროს. იმუნური სისტემისგან თავის ასარიდებლად შესაძლოა იმუნოდამთრგუნველი უჯრედები, მაგალითად Treg და MDSC, გაზარდოს ან იმუნური საკონტროლო წერტილების ცილები, მაგალითად PD-L1, ჭარბად გამოამჟღავნოს. ასეთი იმუნური მიკროგარემო მკურნალობის იმუნური მექანიზმებით განპირობებულ მოქმედებას თრგუნავს.
• სიმსივნის ფიზიკურმა და ბიოქიმიურმა სტრუქტურამაც შეიძლება პრეპარატის მოქმედების პოტენციალი შეზღუდოს. მაგალითად, დიდ სიმსივნურ მასებში, ჟანგბადმოკლებულ ან დაბალი pH-ის უბნებში ანტისხეულების არასაკმარისი შეღწევა შეიძლება სამიზნემდე მიღწევას აფერხებდეს.
• რადგან ამ გარემოებებმა შეიძლება Bizengri-ს მარტო გამოყენების ეფექტი შეზღუდოს, განსაკუთრებით რეზისტენტობის განვითარებისას შესაძლოა კომბინირებული მკურნალობები ან სხვა მიზნობრივი პრეპარატებით გამყარებული მიდგომები განიხილონ. ამ პროცესების მონიტორინგისთვის მნიშვნელოვანია მოლეკულური ბიომარკერების — NRG1 ექსპრესიის, HER3 მუტაციებისა და სხვათა — დინამიკური დაკვირვება.

შეწოვა

• Bizengri ინტრავენური ინფუზიით პირდაპირ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ხვდება, ამიტომ კლასიკური გაგებით კუჭ-ნაწლავიდან ან კანქვეშა შეწოვა არ ხდება.
• მისი ბიოშეღწევადობა 100%-ია, რადგან პრეპარატის მთელი რაოდენობა პირდაპირ სისხლში გადადის.
• შეწოვის დროის ნაცვლად მნიშვნელოვანია ინფუზიის ხანგრძლივობა; ჩვეულებრივ, შეყვანა დაახლოებით 60 წუთს გრძელდება.

განაწილება

• Zenocutuzumab პლაზმაში ხსნადია და IgG1 კლასის ანტისხეულია, ამიტომ მისი განაწილება შემოიფარგლება სისხლძარღვშიდა და სისხლძარღვგარეთა იმ ქსოვილებით, სადაც ანტისხეულებს მიღწევა შეუძლიათ.
• განაწილების მოცულობა (Vd) დაბალია, ჩვეულებრივ, 3–7 ლიტრის ფარგლებში.
• ანტისხეულის სტრუქტურის გამო ძირითადად ლიმფურ სისტემაში, სიმსივნურ ქსოვილსა და იმუნურ სისტემასთან დაკავშირებულ ორგანოებში გროვდება.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირებას მნიშვნელოვანი კლინიკური ეფექტი არ აქვს.

მეტაბოლიზმი

Zenocutuzumab ღვიძლის ფერმენტებით კი არა, იმუნური სისტემის უჯრედების, განსაკუთრებით მაკროფაგების, ლიზოსომური დაშლით ამინომჟავებად გარდაქმნის გზით მეტაბოლიზდება. კლასიკური პრეპარატებისგან განსხვავებით, CYP450 ფერმენტებთან არ ურთიერთქმედებს და ამიტომ ღვიძლის უკმარისობისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის.

გამოყოფა

• მცირე მოლეკულებისგან განსხვავებით, zenocutuzumab-ის მსგავსი ანტისხეულები ღვიძლის ფერმენტებით ან თირკმლის გზით არ გამოიყოფა. მათ ნაცვლად რეტიკულოენდოთელური სისტემა, განსაკუთრებით მაკროფაგები, უჯრედში ითვისებს და ლიზოსომური დაშლით პეპტიდებად და ამინომჟავებად ყოფს.
• ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 6–9 დღეა; ამიტომ დოზის ყოველ 2 კვირაში შეყვანაა რეკომენდებული.
• ფარმაკოკინეტიკა, ჩვეულებრივ, წრფივია და დოზის ზრდასთან ერთად პლაზმური კონცენტრაცია პროგნოზირებადად მატულობს.

დოზირების ინტერვალი

• რეკომენდებული დოზა: 750 mg
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია — ვენაში შეყვანა
• ჩატარების სიხშირე: ყოველ 2 კვირაში
• ინფუზიის ხანგრძლივობა: პირველი დოზისას, ჩვეულებრივ, 90 წუთი; შემდგომი დოზებისას შესაძლოა 60 წუთამდე შემცირდეს, თუ ამტანობა კარგია.
• პრემედიკაცია: ინფუზიური რეაქციების თავიდან ასაცილებლად რეკომენდებულია პრემედიკაცია ანტიჰისტამინური, სიცხის დამწევი და კორტიკოსტეროიდული პრეპარატებით.
• დოზის შეცვლა, ჩვეულებრივ, საჭირო არ არის; ინიშნება ფიქსირებული დოზით და არა სხეულის წონის მიხედვით.
• მკურნალობა გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.

წამალთშორისი ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედება CYP ფერმენტებთან: Zenocutuzumab ღვიძლში CYP450 ფერმენტებით არ მეტაბოლიზდება. ამიტომ ღვიძლზე მოქმედ პრეპარატებთან პირდაპირ არ ურთიერთქმედებს. CYP ინდუქტორებთან — რიფამპიცინთან, ფენიტოინთან — ან ინჰიბიტორებთან — კეტოკონაზოლთან, ვერაპამილთან — ურთიერთქმედების რისკი არ არსებობს. მრავალი სხვა პრეპარატის გვერდით უსაფრთხოდ შეიძლება გამოიყენებოდეს.
• ურთიერთქმედება იმუნოსუპრესიულ პრეპარატებთან: Zenocutuzumab იმუნურ სისტემას არაპირდაპირ, განსაკუთრებით ADCC-ის გზით, ააქტიურებს. კორტიკოსტეროიდებმა ან სხვა იმუნოსუპრესანტებმა, მაგალითად ციკლოსპორინმა და ტაკროლიმუსმა, ეს იმუნური პასუხი შეიძლება შეასუსტოს. ხანგრძლივი ან მაღალი დოზის სტეროიდების საჭიროებისას მკურნალობის ეფექტურობა შესაძლოა შემცირდეს.
• ურთიერთქმედება ვაქცინებთან: რადგან აქტიურ იმუნურ პასუხს იწვევს, მკურნალობისას ცოცხალი ვაქცინები — მაგალითად BCG, MMR და გრიპის ცოცხალი ვაქცინა — რეკომენდებული არ არის. ინაქტივირებული ვაქცინები, მაგალითად გრიპისა და COVID-19-ის საწინააღმდეგო, ჩვეულებრივ, უსაფრთხოა, თუმცა იმუნური პასუხი შესაძლოა შემცირდეს.
• კომბინაცია სხვა მონოკლონურ ანტისხეულებთან: სხვა ბიოლოგიურ პრეპარატებთან, მაგალითად anti-PD-1 ან anti-EGFR ანტისხეულებთან, კომბინირებული გამოყენების მონაცემები შეზღუდულია. კომბინაციისას შეიძლება გვერდითი ეფექტების, განსაკუთრებით ინფუზიური რეაქციების, რისკი გაიზარდოს.
• კომბინაცია ქიმიოთერაპიასა და მიზნობრივ პრეპარატებთან: ამჟამად Zenocutuzumab დამტკიცებულია მონოთერაპიად. თუმცა კვლევის ეტაპზე მიმდინარეობს ზოგი ქიმიოთერაპიული ან სხვა მიზნობრივი პრეპარატის კომბინაციების შესწავლა. თუ კომბინაცია კლინიკური პროტოკოლით ტარდება, ყურადღებით მონიტორინგია საჭირო.

გასათვალისწინებელი გარემოებები

• ინფუზიური რეაქციების რისკი: ადრეულ ეტაპზე ერთ-ერთი ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტია ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები — ცხელება, შემცივნება, ქოშინი და გამონაყარი. ყოველი ინფუზიის წინ უნდა ჩატარდეს პრემედიკაცია ანტიჰისტამინური, სიცხის დამწევი და საჭიროებისას დაბალი დოზის კორტიკოსტეროიდული პრეპარატით.
• იმუნოსუპრესიული მდგომარეობები და კორტიკოსტეროიდების გამოყენება: Zenocutuzumab იმუნური სისტემის მეშვეობით, მაგალითად ADCC-ის გზით, მოქმედებს, ამიტომ იმუნოდამთრგუნველმა წამლებმა მისი ეფექტურობა შეიძლება შეამციროს. ხანგრძლივი კორტიკოსტეროიდული ან იმუნოსუპრესიული მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო; შეძლებისდაგვარად მკურნალობა უნდა გადაიდოს.
• აუტოიმუნური დაავადებები: მიუხედავად იმისა, რომ Zenocutuzumab პირდაპირ იმუნურ აქტივაციას არ იწვევს, იმუნურ სისტემაზე შესაძლოა არაპირდაპირ მოქმედებდეს. აქტიური აუტოიმუნური დაავადების, მაგალითად ლუპუსის ან MS-ის, დროს გამოყენების განხილვისას რისკისა და სარგებლის ანალიზია საჭირო.
• NRG1 შერწყმის არსებობა: პრეპარატის ეფექტურობა დამოკიდებულია სიმსივნურ უჯრედში NRG1 შერწყმის არსებობაზე. მკურნალობამდე NRG1 შერწყმა მოლეკულურ-გენეტიკური ტესტებით — NGS ან RT-PCR — უნდა დადასტურდეს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ფეტოტოქსიკური ეფექტები გამოვლინდა. ადამიანებში გამოყენების მონაცემები შეზღუდულია. ორსულობისას გამოყენება რეკომენდებული არ არის. მეძუძურმა დედებმა მკურნალობის განმავლობაში და სულ მცირე რამდენიმე კვირის მანძილზე ძუძუთი კვება უნდა შეწყვიტონ.
• ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობა: რადგან Zenocutuzumab კლასიკური ღვიძლის/თირკმლის გზებით არ გამოიყოფა, დოზის შეცვლა საჭირო არ არის. მკურნალობისას შეიძლება ღვიძლის ფუნქციური ტესტები გაუარესდეს. AST, ALT და ბილირუბინის დონე რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.
• ვაქცინაცია: იმუნურ სისტემაზე მოქმედი პრეპარატებით მკურნალობისას განსაკუთრებით ცოცხალი ვაქცინებია უკუნაჩვენები. მკურნალობის პერიოდში ისინი არ უნდა ჩატარდეს; ინაქტივირებული ვაქცინების საჭიროებისას საჭიროა ექიმთან კონსულტაცია.
• მკურნალობაზე პასუხის მონიტორინგი: ეფექტურობის შესაფასებლად საჭიროა რუტინული გამოსახულებითი კვლევები — კომპიუტერული ტომოგრაფია, PET-CT — და პასუხის მოლეკულურ დონეზე დაკვირვება. მკურნალობისას პროგრესირების ნიშნები ადრევე უნდა გამოვლინდეს.
• ზოგადი კლინიკური მონიტორინგის რეკომენდაციები: მკურნალობამდე და მის განმავლობაში: სისხლის საერთო ანალიზი; ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქციური ტესტები; ელექტროლიტები, განსაკუთრებით Mg, K და Na; სასიცოცხლო მაჩვენებლები და ინფუზიის შემდგომი დაკვირვება; NRG1 შერწყმის სტატუსის კონტროლი — პროგრესირებისას რეკომენდებულია განმეორებითი ანალიზი.

გვერდითი ეფექტები

• დიარეა 37%
• კუნთ-სახსროვანი ტკივილი — მიალგია, ართრალგია: 29%
• დაღლილობა 25%
• გულისრევა 23%
• AST-ის — ღვიძლის ფერმენტის — მომატება: 22%
• ALT-ის — ღვიძლის ფერმენტის — მომატება: 20%
• ინფუზიური რეაქციები 20%
• ჰემოგლობინის შემცირება (ანემია) 18%
• სუნთქვის გაძნელება (დისპნოე) 17%
• ნატრიუმის შემცირება (ჰიპონატრიემია) 17%
• გამონაყარი 15%
• თრომბოციტების შემცირება (თრომბოციტოპენია) 15%
• მაგნიუმის შემცირება 14%
• შეკრულობა 13%
• ფოსფატის შემცირება 13%
• ღებინება 12%
• მუცლის ტკივილი 10%
• პერიფერიული შეშუპება 10%
• ბილირუბინის მომატება 10%
• aPTT-ის მომატება — შედედების დროის გახანგრძლივება: 8%