Что такое Bizengri (zenocutuzumab-zbco)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 4 декабря 2024 года)
• Торговое название: Bizengri
• Действующее вещество: Zenocutuzumab-zbco
• Способ применения: Внутривенная инфузия
• Класс: Биспецифическое моноклональное антитело, направленное на HER2 и HER3
• Категория: Таргетная биологическая противоопухолевая терапия
• Производитель: Merus N.V.
• Доступность в Турции: В настоящее время в Турции не зарегистрирован.
• Онкологические показания, по которым препарат одобрен: Применяется у ранее получавших системную терапию взрослых с распространенным, неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) либо аденокарциномой поджелудочной железы при наличии слияния гена нейрегулина 1 (NRG1).

Что такое Bizengri и как он действует?

Bizengri (zenocutuzumab-zbco) — биспецифическое моноклональное антитело для лечения солидных опухолей со слиянием гена NRG1 (нейрегулин 1). Он предлагает вариант таргетной терапии, особенно при ранее леченных распространенных NRG1-положительных опухолях, таких как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и аденокарцинома поджелудочной железы.

Механизм действия

• Блокада сигнального пути HER2–HER3: Слияния гена NRG1 вызывают патологическую активацию через рецептор HER3. Соединяясь с HER2 и образуя гетеродимер, HER3 активирует внутриклеточные пути роста и выживания, такие как PI3K/AKT/mTOR. Это приводит к неконтролируемой пролиферации и метастазированию опухолевых клеток. Bizengri одновременно связывается с HER2 и HER3, физически препятствуя димеризации. В результате опухолевая клетка не получает эти сигналы роста.
• Подавление пролиферации и выживания опухоли: При блокировании взаимодействия HER2-HER3 замедляется пролиферация, запускается апоптоз (запрограммированная гибель клеток) и снижается метаболическая активность.
• Избирательное связывание с мишенью: Zenocutuzumab действует только в клетках, одновременно экспрессирующих HER2 и HER3. Благодаря этому потенциальное повреждение здоровых клеток сводится к минимуму.
• Взаимодействие с иммунной системой (вторичный механизм): После связывания с опухолевыми клетками часть антитела распознается эффекторными клетками иммунной системы и может способствовать уничтожению опухоли посредством ADCC — антителозависимой клеточной цитотоксичности.

История одобрения FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 4 декабря 2024 года: FDA предоставило ускоренное одобрение Bizengri (zenocutuzumab-zbco) при NRG1-положительной аденокарциноме поджелудочной железы и NRG1-положительном немелкоклеточном раке легкого (NSCLC).
• 5 ноября 2024 года: Merus объявила о продлении FDA срока PDUFA для zenocutuzumab. (PDUFA = срок рассмотрения препарата)
• 6 мая 2024 года: Merus сообщила, что FDA приняло заявку на биологическую лицензию (BLA) zenocutuzumab и присвоило приоритетный статус рассмотрения. Показание: NRG1-положительный НМРЛ и рак поджелудочной железы (PDAC).
• 5 июля 2023 года:  Второй статус «прорывная терапия»: FDA во второй раз присвоило zenocutuzumab статус breakthrough therapy.
• 29 июня 2023 года: Статус «прорывная терапия»: zenocutuzumab получил его для лечения NRG1-положительного рака поджелудочной железы.
• 2 ноября 2021 года: Регуляторные сведения и финансовые результаты: Merus опубликовала обновления по zenocutuzumab и финансовые результаты за 3-й квартал 2021 года.
• 7 января 2021 года: FDA предоставило zenocutuzumab статус ускоренной разработки для лечения опухолей со слиянием гена нейрегулина 1.

Регистрация в Турции

В настоящее время официально не зарегистрирован в Турции. Возможен доступ через закупку зарубежных лекарств, однако препарата нет в актуальном «Перечне доступных зарубежных лекарств» Турецкой ассоциации фармацевтов (TEB).

Механизмы устойчивости

• Как и при других таргетных методах, устойчивость к Bizengri (zenocutuzumab-zbco) может возникать через разные механизмы биологической адаптации. Она бывает первичной, когда пациент не отвечает с начала лечения, или приобретенной (вторичной), когда первоначально эффективное лечение со временем утрачивает действие.
• Одновременно связываясь с HER2 и HER3, Bizengri стремится блокировать их взаимодействие и последующие внутриклеточные сигналы роста, особенно в опухолях со слиянием NRG1. Однако опухолевые клетки могут вырабатывать обходные механизмы, компенсирующие подавленные пути.
• Возможно включение рецепторов и путей помимо HER2–HER3. Например, активация EGFR, MET или IGF-1R позволяет опухолевой клетке продолжать передачу сигналов роста другими путями. В результате пролиферация может сохраняться, несмотря на блокаду HER2–HER3.
• Структурные изменения или мутации HER3 могут препятствовать связыванию антитела. Тогда препарат не может связаться с рецептором-мишенью и становится неэффективным. Аналогично снижение или утрата экспрессии гена слияния NRG1 означает отсутствие мишени, с которой Bizengri мог бы связаться или на которую мог бы воздействовать.
• Устойчивость может формироваться и на уровне микроокружения. Для ухода от иммунного ответа опухоль может увеличивать количество иммуносупрессивных клеток (например, Treg, MDSC) либо усиливать экспрессию белков иммунных контрольных точек, таких как PD-L1. Такое микроокружение подавляет иммунно-опосредованные эффекты лечения.
• Физическая и биохимическая структура опухоли также может ограничивать действие препарата. Например, недостаточное проникновение антител в крупные опухолевые массы, гипоксические области или участки с низким pH может препятствовать достижению мишени.
• Поскольку эти механизмы могут ограничивать действие Bizengri в монотерапии, особенно при устойчивости можно рассматривать комбинации или подходы с дополнительными альтернативными таргетными препаратами. Для отслеживания устойчивости важен динамический контроль молекулярных биомаркеров — экспрессии NRG1, мутаций HER3 и т. п.

Всасывание

• Bizengri вводят внутривенной инфузией непосредственно в системный кровоток, поэтому обычного желудочно-кишечного или подкожного всасывания нет.
• Биодоступность составляет 100%, поскольку весь препарат непосредственно поступает в кровь.
• Вместо времени всасывания важно время инфузии; обычно введение длится примерно 60 минут.

Распределение

• Zenocutuzumab растворим в плазме и относится к антителам IgG1, поэтому распределяется лишь во внутрисосудистых и внесосудистых тканях, доступных антителам.
• Объем распределения (Vd) низкий, обычно в пределах 3–7 литров.
• Из-за структуры антитела преимущественно накапливается в лимфатической системе, опухолевой ткани и органах, связанных с иммунной системой.
• Связывание с белками плазмы не имеет значимого клинического эффекта.

Метаболизм

Zenocutuzumab метаболизируется не печеночными ферментами, а иммунными клетками, особенно макрофагами, путем лизосомального расщепления до аминокислот. В отличие от обычных лекарств, не взаимодействует с CYP450, поэтому при печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Выведение

• В отличие от малых молекул, антитела, такие как zenocutuzumab, не выводятся печеночными ферментами или почками. Их захватывают клетки ретикулоэндотелиальной системы, особенно макрофаги, после чего лизосомы расщепляют их до пептидов и аминокислот.
• Период полувыведения составляет примерно 6–9 дней, поэтому рекомендуется введение каждые 2 недели.
• Фармакокинетика обычно линейная: с повышением дозы концентрация в плазме предсказуемо увеличивается.

Режим дозирования

• Рекомендуемая доза: 750 mg
• Способ введения: Внутривенная инфузия
• Частота введения: Каждые 2 недели
• Продолжительность инфузии: Первая доза обычно вводится за 90 минут; последующие инфузии можно сократить до 60 минут при хорошей переносимости.
• Премедикация: Для предотвращения инфузионных реакций рекомендуется премедикация антигистаминным, жаропонижающим препаратом и кортикостероидом.
• Коррекция дозы обычно не требуется; применяется фиксированная доза, не зависящая от массы тела.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействия с ферментами CYP: Zenocutuzumab не метаболизируется печеночными ферментами CYP450, поэтому напрямую не взаимодействует с препаратами, влияющими на печень. Риска взаимодействий с индукторами CYP (рифампицин, фенитоин) и ингибиторами (кетоконазол, верапамил) нет. Его можно безопасно применять со многими другими лекарствами.
• Взаимодействия с иммуносупрессантами: Zenocutuzumab косвенно активирует иммунную систему, особенно через ADCC. Кортикостероиды и другие иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус) могут ослаблять этот иммунный ответ. Если требуется длительное применение или высокие дозы стероидов, эффективность лечения может снижаться.
• Взаимодействия с вакцинами: Поскольку препарат вызывает активный иммунный ответ, живые вакцины (например, BCG, MMR, живая вакцина против гриппа) во время лечения не рекомендуются. Инактивированные вакцины (например, против гриппа, COVID-19) обычно безопасны, но иммунный ответ может быть слабее.
• Комбинация с другими моноклональными антителами: Данных о сочетании с другими биологическими препаратами (например, антителами против PD-1 или EGFR) мало. В комбинациях может повышаться риск нежелательных явлений, особенно инфузионных реакций.
• Комбинация с химиотерапией и таргетными препаратами: В настоящее время zenocutuzumab одобрен для монотерапии. Однако изучаются сочетания с некоторыми химиопрепаратами и другими таргетными средствами. При комбинации в соответствии с клиническим протоколом необходимо тщательное наблюдение.

Меры предосторожности

• Риск инфузионных реакций: Инфузионные реакции — одно из наиболее частых ранних нежелательных явлений (повышение температуры, озноб, одышка, сыпь). Перед каждой инфузией нужна премедикация антигистаминным и жаропонижающим препаратом, а при необходимости — низкой дозой кортикостероида.
• Иммуносупрессивные состояния и применение кортикостероидов: Поскольку zenocutuzumab действует через иммунно-опосредованные пути, такие как ADCC, иммуносупрессанты могут снижать его эффективность. При длительном приеме кортикостероидов или иммуносупрессивной терапии нужна осторожность; по возможности лечение следует отложить.
• Аутоиммунные заболевания: Хотя zenocutuzumab не вызывает прямую иммунную активацию, он может косвенно влиять на иммунную систему. При активных аутоиммунных заболеваниях, например волчанке или MS, перед применением необходим анализ риска и пользы.
• Наличие слияния NRG1: Эффективность зависит от наличия слияния NRG1 в опухолевых клетках. До лечения слияние NRG1 необходимо подтвердить молекулярно-генетическими тестами (NGS или RT-PCR).
• Беременность и грудное вскармливание: В исследованиях на животных наблюдалась фетотоксичность. Данных у людей мало; применение при беременности не рекомендуется. Кормящим матерям следует прекратить грудное вскармливание на время лечения и как минимум на несколько недель.
• Печеночная и почечная недостаточность: Поскольку zenocutuzumab не выводится обычными путями через печень/почки, коррекция дозы не требуется. Во время лечения возможны нарушения печеночных проб. Необходимо регулярно контролировать AST, ALT и билирубин.
• Вакцинация: Во время лечения средствами, влияющими на иммунную систему, особенно противопоказаны живые вакцины. Их не следует вводить во время терапии; при необходимости инактивированных вакцин нужно проконсультироваться с врачом.
• Контроль ответа на лечение: Эффективность следует оценивать с помощью регулярной визуализации (КТ, PET-CT) и молекулярного мониторинга ответа. Важно рано замечать признаки прогрессирования во время лечения.
• Общие рекомендации по клиническому наблюдению: До и во время лечения: общий анализ крови, печеночные и почечные пробы, электролиты (особенно Mg, K, Na), жизненно важные показатели, наблюдение после инфузии, контроль слияния NRG1 (при прогрессировании рекомендуется повторный анализ).

Нежелательные явления

• Диарея 37%
• Скелетно-мышечная боль (миалгия, артралгия) 29%
• Утомляемость 25%
• Тошнота 23%
• Повышение AST (печеночный фермент) 22%
• Повышение ALT (печеночный фермент) 20%
• Инфузионные реакции 20%
• Снижение гемоглобина (анемия) 18%
• Одышка 17%
• Снижение натрия (гипонатриемия) 17%
• Сыпь 15%
• Снижение тромбоцитов (тромбоцитопения) 15%
• Снижение магния 14%
• Запор 13%
• Снижение фосфата 13%
• Рвота 12%
• Боль в животе 10%
• Периферический отек (припухлость) 10%
• Повышение билирубина 10%
• Повышение aPTT (удлинение времени свертывания) 8%