Bizengri (zenocutuzumab-zbco) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 4 دسامبر 2024)
• نام تجاری: Bizengri
• ماده مؤثره: Zenocutuzumab-zbco
• روش تجویز: انفوزیون داخل‌وریدی
• رده دارویی: آنتی‌بادی مونوکلونال دوویژه‌ای هدف‌گیرنده HER2 و HER3
• دسته: درمان زیستی هدفمند سرطان
• تولیدکننده: Merus N.V.
• توزیع در ترکیه: در حال حاضر در ترکیه مجوز ندارد.
• سرطان‌های دارای تأیید مصرف: برای درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) و آدنوکارسینوم پانکراس پیشرفته، غیرقابل جراحی یا متاستاتیک استفاده می‌شود که فیوژن ژن نورگولین 1 (NRG1) مثبت دارند و قبلاً درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند.

Bizengri چیست و چگونه اثر می‌کند؟

Bizengri (zenocutuzumab-zbco) یک داروی آنتی‌بادی مونوکلونال دوویژه‌ای است که در درمان تومورهای جامد دارای فیوژن ژن NRG1 (نورگولین 1) استفاده می‌شود. این دارو به‌ویژه برای بیماران NRG1 مثبت با بیماری پیشرفته و قبلاً درمان‌شده، مانند سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) و آدنوکارسینوم پانکراس، یک گزینه درمان هدفمند فراهم می‌کند.

سازوکار اثر چگونه است؟

• مسدود کردن مسیر پیام‌رسانی HER2–HER3: فیوژن‌های ژن NRG1 از طریق گیرنده HER3 فعال‌سازی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند. HER3 با HER2 ترکیب می‌شود و یک هترودایمر می‌سازد که مسیرهای داخل سلولی رشد و بقا، مانند PI3K/AKT/mTOR، را فعال می‌کند. این وضعیت به تکثیر بی‌رویه و متاستاز سلول تومور می‌انجامد. Bizengri با اتصال هم‌زمان به گیرنده‌های HER2 و HER3، از نظر فیزیکی مانع این دایمریزاسیون می‌شود؛ در نتیجه سلول تومور نمی‌تواند این پیام‌های رشد را دریافت کند.
• مهار تکثیر و بقای تومور: با مهار برهم‌کنش HER2-HER3، تکثیر سلول کند می‌شود، آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) آغاز می‌شود و فعالیت متابولیک کاهش می‌یابد.
• اتصال انتخابی به هدف: زنوکوتوزوماب فقط در سلول‌هایی اثر می‌کند که HER2 و HER3 را با هم بیان می‌کنند. این ویژگی آثار زیان‌بار احتمالی بر سلول‌های سالم را به حداقل می‌رساند.
• برهم‌کنش با دستگاه ایمنی (سازوکار ثانویه): پس از اتصال آنتی‌بادی به سلول‌های تومور، بخش آنتی‌بادی توسط سلول‌های مؤثر دستگاه ایمنی شناسایی می‌شود و ممکن است از طریق سازوکار ADCC (سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی) به کشتن سلول‌های تومور کمک کند.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 4 دسامبر 2024: FDA به Bizengri (zenocutuzumab-zbco) برای درمان آدنوکارسینوم پانکراس NRG1 مثبت و سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) با NRG1 مثبت، تأیید تسریع‌شده داد.
• 5 نوامبر 2024: شرکت Merus اعلام کرد که FDA مهلت PDUFA زنوکوتوزوماب را تمدید کرده است. (PDUFA = مدت ارزیابی دارو)
• 6 مه 2024: Merus اعلام کرد FDA درخواست مجوز فرآورده زیستی (BLA) زنوکوتوزوماب را پذیرفته و دارو را در مسیر بررسی اولویت‌دار قرار داده است. اندیکاسیون: NSCLC و سرطان پانکراس (PDAC) با NRG1 مثبت
• 5 ژوئیه 2023:  دومین عنوان «درمان تحول‌آفرین»: FDA برای دومین بار عنوان «درمان تحول‌آفرین» (breakthrough therapy) را به زنوکوتوزوماب اعطا کرد.
• 29 ژوئن 2023: عنوان «درمان تحول‌آفرین»: زنوکوتوزوماب برای درمان سرطان پانکراس NRG1 مثبت این عنوان را دریافت کرد.
• 2 نوامبر 2021: به‌روزرسانی مقرراتی و نتایج مالی: شرکت Merus اطلاعات جدید مقرراتی مربوط به زنوکوتوزوماب و نتایج مالی سه‌ماهه 3 سال 2021 را اعلام کرد.
• 7 ژانویه 2021: FDA به زنوکوتوزوماب برای درمان سرطان‌های دارای فیوژن نورگولین 1، عنوان توسعه سریع داد.

مجوز در ترکیه

در حال حاضر در ترکیه مجوز رسمی ندارد؛ بااین‌حال، ممکن است از مسیر تأمین دارو از خارج از کشور در دسترس باشد. این دارو در «فهرست فعال داروهای خارجی» جاری منتشرشده توسط اتحادیه داروسازان ترکیه (TEB) وجود ندارد.

سازوکار مقاومت

• مقاومت به درمان Bizengri (zenocutuzumab-zbco)، همانند دیگر درمان‌های هدفمند، ممکن است از سازوکارهای گوناگون سازگاری زیستی ناشی شود. مقاومت می‌تواند به‌صورت اولیه در بیمارانی بروز کند که از آغاز به درمان پاسخ نمی‌دهند، یا به‌صورت اکتسابی (ثانویه) در مواردی که درمان ابتدا مؤثر بوده و با گذشت زمان اثر خود را از دست می‌دهد.
• Bizengri با اتصال هم‌زمان به گیرنده‌های HER2 و HER3، به‌ویژه در تومورهای دارای فیوژن NRG1، برهم‌کنش این گیرنده‌ها و پیام‌های رشد داخل سلولی پس از آن را هدف می‌گیرد. اما سلول‌های تومور ممکن است برای جبران مسیرهای مهارشده، راه‌های گریز متفاوتی ایجاد کنند.
• فعال شدن گیرنده‌ها یا مسیرهایی غیر از HER2–HER3 از جمله این راه‌هاست. برای نمونه، گیرنده‌های سطح سلول مانند EGFR، MET یا IGF-1R ممکن است فعال شوند و سلول تومور پیام‌های رشد را از مسیرهای دیگری منتقل کند. در نتیجه، تکثیر سلول می‌تواند با وجود مهار HER2–HER3 ادامه یابد.
• تغییرات ساختاری یا جهش‌های گیرنده HER3 می‌توانند مانع اتصال آنتی‌بادی شوند. در این صورت دارو نمی‌تواند به گیرنده هدف متصل شود و بی‌اثر می‌شود. به همین ترتیب، کاهش یا از بین رفتن کامل بیان ژن فیوژن NRG1 در سلول تومور به این معناست که دیگر هدفی برای اتصال یا اثر Bizengri وجود ندارد.
• سلول‌های تومور همچنین ممکن است در سطح ریزمحیط مقاومت ایجاد کنند. آن‌ها می‌توانند برای فرار از دستگاه ایمنی، سلول‌های سرکوب‌کننده ایمنی مانند Treg و MDSC را افزایش دهند یا پروتئین‌های نقاط وارسی ایمنی مانند PD-L1 را بیش‌ازحد بیان کنند. چنین ریزمحیط ایمنی‌ای آثار درمان با واسطه ایمنی را سرکوب می‌کند.
• ساختار فیزیکی و بیوشیمیایی تومور نیز ممکن است ظرفیت اثر دارو را محدود کند. برای نمونه، نفوذ ناکافی آنتی‌بادی‌ها در توده‌های بزرگ تومور، نواحی فاقد اکسیژن یا دارای pH پایین می‌تواند مانع رسیدن دارو به هدف شود.
• از آنجا که این عوامل ممکن است اثر مصرف تنهای Bizengri را محدود کنند، به‌ویژه در بیماران دچار مقاومت می‌توان درمان‌های ترکیبی یا رویکردهای همراه با عوامل هدفمند جایگزین را بررسی کرد. پایش پویای نشانگرهای مولکولی، مانند بیان NRG1 و جهش‌های HER3، برای پیگیری این فرایندهای مقاومت اهمیت دارد.

جذب

• چون Bizengri با انفوزیون داخل‌وریدی مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود، جذب گوارشی یا زیرجلدی به معنای معمول مطرح نیست.
• فراهمی زیستی آن 100% است، زیرا تمام دارو مستقیماً وارد خون می‌شود.
• به‌جای مدت جذب، مدت انفوزیون اهمیت دارد؛ تجویز معمولاً حدود 60 دقیقه طول می‌کشد.

توزیع

• زنوکوتوزوماب در پلاسما محلول است و چون آنتی‌بادی رده IgG1 است، توزیع آن به بافت‌های داخل و خارج عروقی قابل‌دسترس برای آنتی‌بادی‌ها محدود می‌شود.
• حجم توزیع (Vd) پایین است و معمولاً در محدوده 3–7 لیتر قرار دارد.
• به‌دلیل ساختار آنتی‌بادی، بیشتر در دستگاه لنفاوی، بافت تومور و اندام‌های وابسته به دستگاه ایمنی تجمع می‌یابد.
• اتصال به پروتئین‌های پلاسما اثر بالینی معناداری ایجاد نمی‌کند.

متابولیسم

زنوکوتوزوماب نه با آنزیم‌های کبد، بلکه با تجزیه لیزوزومی توسط سلول‌های دستگاه ایمنی، به‌ویژه ماکروفاژها، به اسیدهای آمینه تبدیل و متابولیزه می‌شود. برخلاف داروهای متداول، با آنزیم‌های CYP450 برهم‌کنش ندارد و به همین دلیل در نارسایی کبد نیازی به تنظیم دوز نیست.

دفع

• برخلاف مولکول‌های کوچک، آنتی‌بادی‌هایی مانند زنوکوتوزوماب از طریق آنزیم‌های کبد یا کلیه دفع نمی‌شوند. در عوض، دستگاه رتیکولوآندوتلیال، به‌ویژه ماکروفاژها، آن‌ها را وارد سلول می‌کند و با تجزیه لیزوزومی به پپتیدها و اسیدهای آمینه می‌شکند.
• نیمه‌عمر تقریباً 6–9 روز است؛ بنابراین تجویز دوز هر 2 هفته یک‌بار توصیه می‌شود.
• فارماکوکینتیک دارو عموماً خطی است و با افزایش دوز، غلظت پلاسمایی به‌شکلی قابل پیش‌بینی بالا می‌رود.

محدوده دوز

• دوز توصیه‌شده: 750 mg
• روش تجویز: انفوزیون داخل‌وریدی
• دفعات تجویز: هر 2 هفته یک‌بار
• مدت انفوزیون: در نخستین دوز معمولاً 90 دقیقه است و در دوزهای بعدی، در صورت تحمل، می‌توان آن را به 60 دقیقه کاهش داد.
• پیش‌دارو: برای جلوگیری از واکنش به انفوزیون، پیش‌دارو با آنتی‌هیستامین، تب‌بر و کورتیکواستروئید توصیه می‌شود.
• معمولاً تنظیم دوز لازم نیست؛ دارو به‌صورت دوز ثابت، نه بر اساس وزن بدن، تجویز می‌شود.
• درمان تا پیشرفت بیماری یا ایجاد سمیت غیرقابل‌تحمل ادامه می‌یابد.

تداخلات دارویی

• تداخل با آنزیم‌های CYP: زنوکوتوزوماب در کبد توسط آنزیم‌های CYP450 متابولیزه نمی‌شود؛ بنابراین با داروهای مؤثر بر کبد تداخل مستقیم ندارد. خطر تداخل با القاکننده‌های CYP مانند ریفامپیسین و فنی‌توئین یا مهارکننده‌هایی مانند کتوکونازول و وراپامیل وجود ندارد. می‌توان آن را با بسیاری از داروهای دیگر به‌طور ایمن مصرف کرد.
• تداخل با داروهای سرکوب‌کننده ایمنی: زنوکوتوزوماب به‌طور غیرمستقیم، به‌ویژه از طریق ADCC، دستگاه ایمنی را فعال می‌کند. کورتیکواستروئیدها یا دیگر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی مانند سیکلوسپورین و تاکرولیموس می‌توانند این پاسخ ایمنی را تضعیف کنند. اگر مصرف طولانی‌مدت یا دوز بالای استروئید لازم باشد، ممکن است اثربخشی درمان کاهش یابد.
• تداخل با واکسن‌ها: از آنجا که پاسخ فعال دستگاه ایمنی ایجاد می‌کند، واکسن‌های زنده مانند BCG، MMR و آنفلوانزای زنده حین درمان توصیه نمی‌شوند. واکسن‌های غیرفعال، مانند واکسن آنفلوانزا و COVID-19، معمولاً ایمن‌اند، اما ممکن است پاسخ ایمنی کاهش یابد.
• ترکیب با دیگر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال: داده‌های مربوط به مصرف ترکیبی با دیگر داروهای زیستی، مانند آنتی‌بادی‌های ضد PD-1 یا ضد EGFR، محدودند. در ترکیب‌ها ممکن است خطر عوارض جانبی، به‌ویژه واکنش به انفوزیون، افزایش یابد.
• ترکیب با شیمی‌درمانی و عوامل هدفمند: در حال حاضر زنوکوتوزوماب به‌صورت تک‌دارویی تأیید شده است. بااین‌حال، مطالعات ترکیب آن با برخی شیمی‌درمانی‌ها یا دیگر عوامل هدفمند در مرحله پژوهش انجام می‌شوند. اگر ترکیب بر اساس پروتکل بالینی تجویز شود، پایش دقیق لازم است.

موارد نیازمند توجه

• خطر واکنش به انفوزیون: واکنش‌های مرتبط با انفوزیون، مانند تب، لرز، تنگی نفس و بثورات پوستی، از شایع‌ترین عوارض زودرس هستند. پیش از هر انفوزیون باید آنتی‌هیستامین، تب‌بر و در صورت نیاز کورتیکواستروئید با دوز پایین به‌عنوان پیش‌دارو داده شود.
• وضعیت‌های سرکوب ایمنی و مصرف کورتیکواستروئید: چون زنوکوتوزوماب از مسیرهایی با واسطه دستگاه ایمنی مانند ADCC اثر می‌کند، داروهای سرکوب‌کننده ایمنی ممکن است اثربخشی آن را کاهش دهند. در بیمارانی که درمان طولانی‌مدت با کورتیکواستروئید یا سرکوب‌کننده ایمنی دریافت می‌کنند باید احتیاط کرد و در صورت امکان درمان را به تعویق انداخت.
• بیماری‌های خودایمنی: هرچند زنوکوتوزوماب مستقیماً دستگاه ایمنی را فعال نمی‌کند، ممکن است اثر غیرمستقیم داشته باشد. هنگام بررسی مصرف آن در بیماران دارای بیماری خودایمنی فعال، مانند لوپوس یا MS، باید خطر و فایده سنجیده شود.
• وجود فیوژن NRG1: اثربخشی دارو به وجود فیوژن NRG1 در سلول تومور وابسته است. فیوژن NRG1 باید پیش از درمان با آزمایش‌های ژنتیک مولکولی، مانند NGS یا RT-PCR، تأیید شود.
• بارداری و شیردهی: در مطالعات حیوانی آثار سمی بر جنین مشاهده شده است. داده‌های مصرف در انسان محدودند و استفاده در بارداری توصیه نمی‌شود. مادران شیرده باید شیردهی را در طول درمان و دست‌کم چند هفته پس از آن متوقف کنند.
• نارسایی کبد و کلیه: چون زنوکوتوزوماب از مسیرهای متداول کبدی/کلیوی دفع نمی‌شود، نیازی به تنظیم دوز ندارد. ممکن است حین درمان اختلال در آزمایش‌های عملکرد کبد دیده شود. مقادیر AST، ALT و بیلی‌روبین باید مرتب پیگیری شوند.
• واکسیناسیون: هنگام درمان با عوامل مؤثر بر دستگاه ایمنی، به‌ویژه واکسن‌های زنده منع مصرف دارند. در طول درمان نباید واکسن زنده تزریق شود و اگر واکسن غیرفعال لازم باشد، باید با پزشک مشورت کرد.
• پایش پاسخ به درمان: برای ارزیابی اثربخشی باید تصویربرداری معمول، مانند CT و PET-CT، و پایش پاسخ در سطح مولکولی انجام شود. نشانه‌های پیشرفت بیماری باید حین درمان زود تشخیص داده شوند.
• توصیه‌های کلی پایش بالینی: پیش و حین درمان: شمارش کامل خون، آزمایش‌های عملکرد کبد و کلیه، الکترولیت‌ها به‌ویژه Mg، K و Na، علائم حیاتی و مشاهده پس از انفوزیون، و پیگیری وضعیت فیوژن NRG1 (در صورت پیشرفت بیماری، تحلیل مجدد توصیه می‌شود).

عوارض جانبی

• اسهال: 37%
• درد عضلانی‌ـ‌اسکلتی (میالژی، آرترالژی): 29%
• خستگی: 25%
• تهوع: 23%
• افزایش AST (آنزیم کبد): 22%
• افزایش ALT (آنزیم کبد): 20%
• واکنش به انفوزیون: 20%
• کاهش هموگلوبین (کم‌خونی): 18%
• تنگی نفس (دیسپنه): 17%
• کاهش سدیم (هیپوناترمی): 17%
• بثورات پوستی: 15%
• کاهش پلاکت (ترومبوسیتوپنی): 15%
• کاهش منیزیم: 14%
• یبوست: 13%
• کاهش فسفات: 13%
• استفراغ: 12%
• درد شکم: 10%
• ادم محیطی (تورم): 10%
• افزایش بیلی‌روبین: 10%
• افزایش aPTT (طولانی شدن زمان انعقاد): 8%