Bizengri (zenocutuzumab-zbco) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 4 dekabr 2024)
• Ticarət adı: Bizengri
• Təsiredici maddə: Zenocutuzumab-zbco
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya
• Sinfi: HER2 və HER3-ə yönəlmiş bispesifik monoklonal anticisim
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş bioloji xərçəng müalicəsi
• İstehsalçı: Merus N.V.
• Türkiyədə mövcudluğu: Hazırda Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb.
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: İrəliləmiş, əməliyyat edilə bilməyən və ya metastatik qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngi (QKHAK) və mədəaltı vəzi adenokarsinoması olan, neuregulin 1 (NRG1) gen füziyası pozitiv, əvvəllər sistemli müalicə almış yetkin pasiyentlərdə istifadə olunur.

Bizengri nədir və necə təsir göstərir?

Bizengri (zenocutuzumab-zbco) NRG1 (neuregulin 1) gen füziyası pozitiv solid şişlərin müalicəsində istifadə edilən bispesifik monoklonal anticisim dərmanıdır. Xüsusilə QKHAK və mədəaltı vəzi adenokarsinoması kimi irəliləmiş, əvvəllər müalicə almış NRG1-pozitiv xəstəlikdə hədəfə yönəlmiş müalicə seçimi yaradır.

Təsir mexanizmi

• HER2–HER3 siqnal yolunun bloklanması: NRG1 gen füziyaları HER3 reseptoru vasitəsilə anormal aktivləşmə yaradır. HER3 HER2 ilə birləşərək (heterodimer yaradaraq) PI3K/AKT/mTOR kimi hüceyrədaxili böyümə və sağqalma yollarını aktivləşdirir. Bu, şiş hüceyrəsinin nəzarətsiz çoxalmasına və metastazına səbəb olur. Bizengri HER2 və HER3 reseptorlarına eyni vaxtda bağlanaraq dimerləşməyə fiziki maneə yaradır. Beləliklə, şiş hüceyrəsi böyümə siqnallarını ala bilmir.
• Şişin proliferasiyasının və sağ qalmasının əngəllənməsi: HER2-HER3 qarşılıqlı təsiri bloklandıqda hüceyrədə proliferasiya zəifləyir, apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) başlayır və metabolik aktivlik azalır.
• Hədəfə seçici bağlanma: Zenocutuzumab yalnız HER2 və HER3-ün birlikdə ifadə olunduğu hüceyrələrdə təsir göstərir. Bunun sayəsində sağlam hüceyrələrə mümkün zərərli təsir minimumda saxlanılır.
• İmmun sistemlə qarşılıqlı təsir (ikincili mexanizm): Anticisim hissəsi şiş hüceyrəsinə bağlandıqdan sonra immun sisteminin effektor hüceyrələri tərəfindən tanınır və ADCC (antikordan asılı hüceyrə sitotoksikliyi) vasitəsilə şiş hüceyrələrinin məhvinə töhfə verə bilər.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 4 dekabr 2024: FDA Bizengriyə (zenocutuzumab-zbco) NRG1-pozitiv mədəaltı vəzi adenokarsinoması və NRG1-pozitiv qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngi (NSCLC) üçün sürətləndirilmiş təsdiq verdi.
• 5 noyabr 2024: Merus şirkəti FDA-nın Zenocutuzumab üçün PDUFA müddətini uzatdığını açıqladı. (PDUFA = dərmanın qiymətləndirilmə müddəti)
• 6 may 2024: Merus FDA-nın Zenocutuzumab üçün bioloji lisenziya müraciətini (BLA) qəbul etdiyini və prioritet baxış verdiyini açıqladı. Göstəriş: NRG1-pozitiv QKHAK və mədəaltı vəzi xərçəngi (PDAC)
• 5 iyul 2023:  İkinci “Breakthrough Therapy” statusu: FDA Zenocutuzumaba ikinci dəfə “əhəmiyyətli irəliləyiş yaradan müalicə” statusu verdi.
• 29 iyun 2023: “Breakthrough Therapy” statusu: Zenocutuzumab NRG1-pozitiv mədəaltı vəzi xərçənginin müalicəsi üçün əhəmiyyətli irəliləyiş yaradan müalicə statusu aldı.
• 2 noyabr 2021: Tənzimləyici yeniliklər və maliyyə nəticələri: Merus Zenocutuzumaba dair yenilikləri və 2021-ci ilin 3-cü rübünün maliyyə nəticələrini açıqladı.
• 7 yanvar 2021: FDA Zenocutuzumaba neuregulin 1 füziyası pozitiv xərçənglərin müalicəsi üçün sürətli hazırlanma statusu verdi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Hazırda Türkiyədə rəsmi qeydiyyatı yoxdur. Lakin xaricdən dərman təminatı yolu ilə əldə edilməsi mümkün ola bilər. "Türk Eczacıları Birliği"nin (TEB) dərc etdiyi cari “Xaricdən gətirilən aktiv dərmanlar siyahısı”nda yer almır.

Davamlılıq mexanizmi

• Digər hədəfə yönəlmiş müalicələrdə olduğu kimi, Bizengriyə (zenocutuzumab-zbco) davamlılıq müxtəlif bioloji uyğunlaşma mexanizmləri ilə yarana bilər. Bu, başlanğıcdan cavab verməyən pasiyentlərdə birincili, əvvəl təsirli olub zamanla təsirini itirən hallarda isə qazanılmış (ikincili) davamlılıq şəklində ola bilər.
• Bizengri HER2 və HER3-ə eyni vaxtda bağlanaraq xüsusilə NRG1 füziyası pozitiv şişlərdə bu reseptorların qarşılıqlı təsirini və sonrakı hüceyrədaxili böyümə siqnallarını bloklamağı hədəfləyir. Lakin şiş hüceyrələri bloklanmış yolları kompensasiya etmək üçün müxtəlif yayınma yolları yarada bilər.
• Bunlara HER2–HER3-dən başqa reseptor və yolların işə düşməsi daxildir. Məsələn, EGFR, MET və ya IGF-1R kimi digər hüceyrə səthi reseptorları aktivləşə bilər. Beləliklə, şiş hüceyrəsi böyümə siqnallarını alternativ yollardan ötürür və HER2–HER3 blokadasına baxmayaraq çoxalma davam edə bilər.
• HER3 reseptorundakı struktur dəyişiklikləri və mutasiyalar anticismin bağlanmasına mane ola bilər. Bu halda dərman hədəf reseptora bağlanmır və təsirsiz qalır. Həmçinin şiş hüceyrəsində NRG1 füziya geninin ifadəsinin azalması və ya tam itməsi Bizengrinin bağlanacağı və ya təsir göstərəcəyi hədəfin qalmaması deməkdir.
• Şiş hüceyrələri mikroətraf səviyyəsində də davamlılıq yarada bilər. İmmun sistemdən yayınmaq üçün immunosupressiv hüceyrələrin (məsələn, Treg, MDSC) sayını və ya PD-L1 kimi nəzarət nöqtəsi zülallarının ifadəsini artıra bilər. Belə immun mikroətraf müalicənin immun vasitəli təsirini zəiflədir.
• Şişin fiziki və biokimyəvi quruluşu da dərmanın təsirini məhdudlaşdıra bilər. Məsələn, böyük şiş kütlələrində, oksigensiz və ya aşağı pH-lı nahiyələrdə anticisimlər kifayət qədər nüfuz etmədiyindən hədəfə çatmaya bilər.
• Bu mexanizmlər Bizengri təkbaşına istifadə olunduqda təsirini məhdudlaşdıra bildiyindən, xüsusilə davamlılıq yaranmış pasiyentlərdə kombinə müalicələr və ya alternativ hədəfə yönəlmiş preparatlarla dəstəklənən yanaşmalar nəzərdən keçirilə bilər. Davamlılığı izləmək üçün molekulyar biomarkerlərin (NRG1 ifadəsi, HER3 mutasiyaları və s.) dinamik izlənməsi vacibdir.

Sorulma

• Bizengri venadaxili infuziya ilə birbaşa sistem qan dövranına verildiyindən klassik mənada mədə-bağırsaq və ya dərialtı sorulma yoxdur.
• Bioloji əlçatanlığı 100%-dir, çünki dərman tam şəkildə birbaşa qana keçir.
• Sorulma vaxtından çox infuziya müddəti əhəmiyyətlidir; tətbiq adətən təxminən 60 dəqiqə çəkir.

Paylanma

• Zenocutuzumab plazmada həll olur və IgG1 anticismi olduğu üçün onun paylanması anticisimlərin çata bildiyi damardaxili və damardan kənar toxumalarla məhdudlaşır.
• Paylanma həcmi (Vd) aşağıdır, adətən 3–7 litr aralığındadır.
• Anticisim quruluşuna görə əsasən limfa sistemində, şiş toxumasında və immun sistemə bağlı orqanlarda toplanır.
• Plazma zülallarına bağlanması əhəmiyyətli klinik təsir yaratmır.

Metabolizm

Zenocutuzumab qaraciyər fermentləri ilə deyil, immun hüceyrələri (xüsusilə makrofaqlar) tərəfindən lizosomal parçalanma yolu ilə amin turşularına ayrılaraq metabolizə olunur. Adi dərmanlardan fərqli olaraq CYP450 fermentləri ilə qarşılıqlı təsirə girmir və buna görə qaraciyər çatışmazlığında dozanın tənzimlənməsi tələb edilmir.

Xaric olunma

• Kiçik molekullardan fərqli olaraq zenocutuzumab kimi anticisimlər qaraciyər fermentləri və ya böyrəklər vasitəsilə xaric olunmur. Retikuloendotelial sistem, xüsusilə makrofaqlar onları hüceyrəyə daxil edir, lizosomlarda peptidlərə və amin turşularına parçalayır.
• Yarımparçalanma müddəti təxminən 6–9 gündür; buna görə 2 həftədən bir doza tövsiyə olunur.
• Farmakokinetikası adətən xəttidir və doza artdıqca plazma konsentrasiyası proqnozlaşdırılan şəkildə yüksəlir.

Dozalama

• Tövsiyə edilən doza: 750 mg
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya
• Tətbiq tezliyi: Hər 2 həftədən bir
• İnfuziyanın müddəti: İlk doza adətən 90 dəqiqə ərzində verilir; sonrakı dozalar dözüldükdə 60 dəqiqəyə endirilə bilər.
• Premedikasiya: İnfuziya reaksiyalarının qarşısını almaq üçün antihistamin, qızdırmasalıcı və kortikosteroidlə premedikasiya tövsiyə olunur.
• Adətən dozanın tənzimlənməsi lazım deyil; bədən çəkisinə görə deyil, sabit dozada verilir.
• Müalicə xəstəlik proqressivləşənədək və ya dözülməz toksiklik yarananadək davam edir.

Dərmanlarla qarşılıqlı təsirlər

• CYP fermentləri ilə qarşılıqlı təsir: Zenocutuzumab qaraciyərdə CYP450 fermentləri ilə metabolizə olunmur. Buna görə qaraciyərə təsir edən dərmanlarla birbaşa qarşılıqlı təsirə girmir. CYP induktorları (rifampisin, fenitoin) və ya inhibitorları (ketokonazol, verapamil) ilə qarşılıqlı təsir riski yoxdur. Bir çox digər dərmanla təhlükəsiz istifadə oluna bilər.
• İmmunosupressiv dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Zenocutuzumab immun sistemini dolayı yolla, xüsusilə ADCC vasitəsilə aktivləşdirir. Kortikosteroidlər və digər immunosupressantlar (məsələn, siklosporin, takrolimus) bu immun cavabı zəiflədə bilər. Uzunmüddətli və ya yüksək dozalı steroid lazım olduqda müalicənin effektivliyi azala bilər.
• Peyvəndlərlə qarşılıqlı təsir: Aktiv immun cavab yaratdığı üçün müalicə zamanı canlı peyvəndlər (məsələn, BCG, MMR, canlı qrip peyvəndi) tövsiyə edilmir. İnaktiv peyvəndlər (məsələn, qrip, COVID-19 peyvəndləri) adətən təhlükəsizdir, lakin immun cavab zəifləyə bilər.
• Digər monoklonal anticisimlərlə kombinasiya: Digər bioloji preparatlarla (məsələn, anti-PD-1, anti-EGFR anticisimləri) kombinasiyaya dair məlumatlar məhduddur. Birlikdə istifadə əlavə təsir, xüsusilə infuziya reaksiyası riskini artıra bilər.
• Kimyaterapiya və hədəfə yönəlmiş preparatlarla kombinasiya: Hazırda Zenocutuzumab təkbaşına müalicə kimi təsdiqlənib. Kimyaterapiya və ya başqa hədəfə yönəlmiş preparatlarla kombinasiyaları isə araşdırılır. Klinik protokolla kombinə istifadə olunarsa, diqqətli izləmə tələb olunur.

Diqqət yetirilməli hallar

• İnfuziya reaksiyası riski: Erkən dövrün ən çox rast gəlinən əlavə təsirlərindən biri infuziya reaksiyalarıdır (qızdırma, titrəmə, təngnəfəslik, səpgi). Hər infuziyadan əvvəl antihistamin, qızdırmasalıcı və lazım gələrsə aşağı dozalı kortikosteroidlə premedikasiya edilməlidir.
• İmmunosupressiv hallar və kortikosteroid istifadəsi: Zenocutuzumab ADCC kimi immun vasitəli yollarla təsir göstərdiyindən immunosupressiv dərmanlar effektivliyini azalda bilər. Uzunmüddətli kortikosteroid və ya immunosupressiv müalicə alan pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq, mümkün olduqda müalicəni təxirə salmaq lazımdır.
• Autoimmun xəstəliklər: Zenocutuzumab birbaşa immun aktivləşməsi yaratmasa da, immun sisteminə dolayı təsir göstərə bilər. Aktiv autoimmun xəstəliyi (məsələn, lupus, MS) olan pasiyentlərdə risk–fayda təhlili aparılmalıdır.
• NRG1 füziyasının olması: Dərmanın effektivliyi şiş hüceyrəsində NRG1 füziyasının mövcudluğundan asılıdır. Müalicədən əvvəl molekulyar genetik testlərlə (NGS və ya RT-PCR) NRG1 füziyası təsdiqlənməlidir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Heyvan tədqiqatlarında dölə toksik təsir müşahidə olunub. İnsanlarda məlumatlar məhduddur. Hamiləlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Süd verən analar müalicə müddətində və ən azı bir neçə həftə ərzində süd verməni dayandırmalıdır.
• Qaraciyər və böyrək çatışmazlığı: Zenocutuzumab adi yollarla (qaraciyər/böyrək) xaric olunmadığı üçün doza tənzimlənməsi tələb etmir. Müalicə zamanı qaraciyər funksiyası testləri pisləşə bilər. AST, ALT və bilirubin müntəzəm izlənməlidir.
• Peyvəndləmə: İmmun sistemə təsir edən preparatlarla müalicə zamanı xüsusilə canlı peyvəndlər əks-göstərişdir. Müalicə müddətində canlı peyvənd vurulmamalı, inaktiv peyvənd lazım olduqda həkimlə məsləhətləşilməlidir.
• Müalicəyə cavabın izlənməsi: Effektivliyi qiymətləndirmək üçün müntəzəm görüntüləmə (KT, PET-CT) və molekulyar cavab izləməsi aparılmalıdır. Proqressiya əlamətləri erkən aşkar edilməlidir.
• Ümumi klinik izləmə tövsiyələri: Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı: ümumi qan analizi, qaraciyər və böyrək testləri, elektrolitlər (xüsusilə Mg, K, Na), həyati göstəricilər və infuziyadan sonra müşahidə, NRG1 füziya vəziyyətinin izlənməsi (proqressiyada təkrar təhlil tövsiyə olunur).

Əlavə təsirlər

• İshal 37%
• Əzələ-skelet ağrısı (mialgiya, artralgiya) 29%
• Yorğunluq 25%
• Ürəkbulanma 23%
• AST yüksəlməsi (qaraciyər fermenti) 22%
• ALT yüksəlməsi (qaraciyər fermenti) 20%
• İnfuziya reaksiyaları 20%
• Hemoqlobinin azalması (anemiya) 18%
• Təngnəfəslik (dispnoe) 17%
• Natriumun azalması (hiponatremiya) 17%
• Səpgi 15%
• Trombositlərin azalması (trombositopeniya) 15%
• Maqneziumun azalması 14%
• Qəbizlik 13%
• Fosfatın azalması 13%
• Qusma 12%
• Qarın ağrısı 10%
• Periferik ödem (şişkinlik) 10%
• Bilirubinin yüksəlməsi 10%
• aPTT yüksəlməsi (laxtalanma vaxtının uzanması) 8%